概
述
家族性高膽固醇血癥(FH)的最佳醫(yī)療需要以患者為中心的管理、多學(xué)科的團(tuán)隊(duì)合作、初級(jí)保健醫(yī)生的參與、患者網(wǎng)絡(luò)、支持小組和高質(zhì)量的臨床登記,通過適合于FH的護(hù)理模式來(lái)實(shí)施。護(hù)理模式——基于證據(jù)和特定背景的框架,旨在為患者及其家庭提供最高質(zhì)量的護(hù)理——允許將精準(zhǔn)及多學(xué)科醫(yī)學(xué)應(yīng)用于FH護(hù)理,且可作為全世界內(nèi)所有高?;颊吆图彝ブ蓄A(yù)防早發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病的范例。與FH多方面相關(guān)的文獻(xiàn)數(shù)量呈指數(shù)增長(zhǎng),為開發(fā)現(xiàn)有護(hù)理模式的基本要素提供了新知識(shí)。這些要素包括臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)、基因檢測(cè)和低密度脂蛋白-膽固醇治療目標(biāo)、兒童管理方案、妊娠期婦女的護(hù)理、使用的藥物治療、重度FH的脂蛋白血漿置換、以及護(hù)理障礙。然而,目前仍需要通過廣泛的研究議程、實(shí)施策略以及全球合作與倡導(dǎo)來(lái)解決欠缺之處,旨在提高循證標(biāo)準(zhǔn)的采納、成本效益和例行實(shí)施。
引言
動(dòng)脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD)的遺傳基礎(chǔ)包括導(dǎo)致多基因易感性的常見DNA變異和引起單基因疾病的罕見DNA變異。臨床上最重要且可干預(yù)的單基因缺陷是家族性高膽固醇血癥(FH)。FH主要通過低密度脂蛋白受體(LDLR)損害肝臟清除低密度脂蛋白(LDL),并產(chǎn)生包括早發(fā)性ASCVD在內(nèi)的的典型臨床表型?;蛟\斷技術(shù)的進(jìn)步和新的生物治療方法的出現(xiàn)改變了人們對(duì)FH的看法,使其成為應(yīng)用精準(zhǔn)藥物預(yù)防社區(qū)內(nèi)家庭中早發(fā)性ASCVD的范例。這種相當(dāng)常見的共顯性遺傳病,表現(xiàn)為從出生起就開始累積的LDL膽固醇(LDL-C)水平升高對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成的影響,如果不加以治療,就會(huì)導(dǎo)致早發(fā)的冠狀動(dòng)脈事件。雖然FH仍未得到充分的認(rèn)識(shí)和治療,但世界各地的臨床研究人員和科學(xué)家正積極解決這些護(hù)理上的欠缺之處,過去5年間關(guān)于FH的文獻(xiàn)數(shù)量呈指數(shù)增長(zhǎng)就足以證明這一點(diǎn)。這篇綜述中總結(jié)了最新的研究進(jìn)展,并提供了新的知識(shí)概要,各專家機(jī)構(gòu)可將其用于FH護(hù)理新模式的開發(fā)和實(shí)施。
關(guān)于家族性高膽固醇血癥臨床特征及相關(guān)基因檢測(cè)的更多介紹,詳見:
01
FH的護(hù)理模式
理想的護(hù)理模式是一個(gè)基于證據(jù)的完整系統(tǒng),可為所有FH患者提供最優(yōu)質(zhì)的健康服務(wù)。綜合模式的體系結(jié)構(gòu)組件如框1所示。我們綜述的證據(jù)可為該框架的每個(gè)組成部分提供信息。
圖1顯示的一個(gè)針對(duì)患有FH的成人和兒童的綜合護(hù)理路徑示例,具體內(nèi)容將在綜述后面予以擴(kuò)展。
圖1 | 雜合子FH患者的初級(jí)和??谱o(hù)理整合路徑示例圖。
紅框部分涉及到患者的基因檢測(cè)和遺傳咨詢。
02
篩查和檢測(cè)
幾項(xiàng)研究表明,雜合子FH(heFH)的患病率是此前報(bào)道的兩倍,使得該病成為公眾健康的重要問題。由專業(yè)人員為FH提供級(jí)聯(lián)(cascade)篩查一直被證明是經(jīng)濟(jì)有效的,特別是當(dāng)家庭成員積極配合時(shí)。在初級(jí)保健中,實(shí)驗(yàn)室報(bào)告標(biāo)記FH的可能性和電子健康記錄的數(shù)據(jù)挖掘在患者檢測(cè)中是非常有效。但該方法需要由在社區(qū)工作的專業(yè)護(hù)理人員進(jìn)行的級(jí)聯(lián)檢測(cè)項(xiàng)目加以補(bǔ)充,最好由一個(gè)集中的登記處進(jìn)行協(xié)調(diào)。該策略需要初級(jí)保健從業(yè)人員的密切參與,并且需要評(píng)估后才能普遍應(yīng)用。圖1顯示了與成人及兒童FH相關(guān)的病例發(fā)現(xiàn)、診斷和持續(xù)治療的綜合示例。人口模型表明,社區(qū)中大多數(shù)FH患者的檢測(cè)需要的不僅僅是級(jí)聯(lián)篩查,因?yàn)檫@種方法依賴于不斷確診的新病例。兒童和兒童-父母(反向)級(jí)聯(lián)檢測(cè)的普遍篩查可能是一種在年輕時(shí)尚未發(fā)展成為ASCVD前就檢出FH患者的有效策略。理想情況下,所有FH患兒最好從5歲開始檢測(cè),如果懷疑是純合子FH(hoFH),則應(yīng)早于5歲。
03
臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)
荷蘭脂質(zhì)臨床網(wǎng)絡(luò)(Dutch Lipid Clinic Network)和Simon-Broome標(biāo)準(zhǔn)是診斷成人FH先證者病例的最廣泛使用的表型方法,一些指南也推薦使用這兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)。hoFH、heFH和多基因高膽固醇血癥之間的LDL-C值重疊,使得開發(fā)適用于FH的標(biāo)準(zhǔn)化臨床工具造成困難。LDL-C水平和家族史仍然是診斷兒童FH的主要表型標(biāo)準(zhǔn),但進(jìn)行級(jí)聯(lián)檢測(cè)時(shí),需要適當(dāng)調(diào)整年齡、性別及驗(yàn)前概率。hoFH的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)可能也存在困難,因?yàn)樵跀y帶和不攜帶可影響LDLR通路的雙等位基因突變的患者之間,其血漿LDL-C水平似乎存在廣泛重疊(圖2)。為了規(guī)避基因檢測(cè)的必要性,一份專家共識(shí)聲明提出了一種表型方法,在該方法中,如果血漿LDL-C水平>10.0 mmol/l(387 mg/dl);或>8.0 mmol/l(309 mg/dl)且具有一個(gè)高心血管風(fēng)險(xiǎn)特征;或>5.0 mmol(93 mg/dl)且具有兩個(gè)高心血管風(fēng)險(xiǎn)特征,則heFH和hoFH實(shí)際上被定義為“重度FH”。但需要警惕的是,對(duì)“重度FH”患者進(jìn)行基因檢測(cè)可能會(huì)允許其使用某些獲批藥物如洛美他派(lomitapide),并識(shí)別需要不同于FH治療的擬表型如谷固醇血癥,因此需要進(jìn)一步評(píng)估。
圖2 | FH的表型和遺傳譜。
家族性高膽固醇血癥(FH)由于其潛在的分子病因和額外的遺傳背景而具有多種臨床表型。LDL-C水平、基因突變的數(shù)量以及其他致病性和/或保護(hù)性遺傳變異決定了冠心?。–AD)的風(fēng)險(xiǎn)水平。HeFH,雜合子家族性高膽固醇血癥;HoFH,純合子家族性高膽固醇血癥;Lp(a),脂蛋白(a);SNP,單核苷酸多態(tài)性。
04
基因檢測(cè)
基因檢測(cè)已證實(shí),社區(qū)人群中單基因FH的患病率為1/200-250,而在高膽固醇血癥和早發(fā)急性冠脈綜合征患者中高達(dá)1/10。致病性FH突變的存在意味著在跨度很大的血漿LDL-C濃度范圍內(nèi)發(fā)生ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)增加(圖3)。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了LDL-C壽命和動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷的重要性,這兩者在單基因FH患者中遠(yuǎn)高于多基因高膽固醇血癥患者。
圖3. | 不同LDL-C水平和FH致突變狀態(tài)下
冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)的風(fēng)險(xiǎn)。
以LDL-C水平<3.4 mmol/l且無(wú)家族性高膽固醇血癥(FH)致病突變?yōu)閰⒖迹ㄟ^校正性別、隊(duì)列和家族史后邏輯回歸分析計(jì)算出CAD的比值比(OR值)。
盡管基因檢測(cè)具有診斷和預(yù)后的優(yōu)點(diǎn),但在FH患者的臨床治療中卻沒有得到充分利用。原因包括基因檢測(cè)的費(fèi)用、對(duì)人壽保險(xiǎn)的限制、缺少報(bào)銷、臨床醫(yī)生在使用基因檢測(cè)方面的知識(shí)和技能差、基因隱私政策和家族級(jí)聯(lián)檢測(cè)的復(fù)雜性,以及遺傳咨詢服務(wù)的可用性低。因此就需要努力克服這些障礙,包括提高衛(wèi)生專業(yè)人員和公眾對(duì)遺傳學(xué)和基因組學(xué)的了解。所以在2018年,一個(gè)國(guó)際專家小組認(rèn)可了基因檢測(cè)在FH患者護(hù)理方面的實(shí)用性,包括能夠明確診斷、改善風(fēng)險(xiǎn)分層、解決對(duì)更有效治療的日益增長(zhǎng)的需求、改善治療依從性并提高級(jí)聯(lián)檢測(cè)的精準(zhǔn)性和經(jīng)濟(jì)有效性。專家組與其他專家機(jī)構(gòu)一致同意,強(qiáng)烈建議將經(jīng)典基因的基因檢測(cè)作為最佳診斷方法提供給疑似或確診為FH表型的患者,并為其知情同意的親屬提供級(jí)聯(lián)檢測(cè)。
基因檢測(cè)可能在重度FH和hoFH的護(hù)理中起特殊作用。首先,在一些重度FH患者中,基因檢測(cè)可能是區(qū)分hoFH和heFH的唯一方法。其次,當(dāng)父母雙方不確定自己是否患有heFH時(shí),基因檢測(cè)可以提高遺傳咨詢優(yōu)生優(yōu)育的準(zhǔn)確性和實(shí)用性。第三,在hoFH患者中,LDLR突變類型可用于預(yù)測(cè)對(duì)治療的反應(yīng),如無(wú)效突變患者對(duì)他汀類藥物和PCSK9抑制劑的反應(yīng)不好,可能需要新新型藥物或治療方式(如脂蛋白血漿置換和肝移植)。
盡管基因檢測(cè)的優(yōu)點(diǎn)十分明顯,但FH的實(shí)用管理應(yīng)該由LDL-C水平驅(qū)動(dòng),且能在基因型不確定的情況下有效進(jìn)行。一些專家認(rèn)為,基因檢測(cè)最重要的作用是確診FH,其主要目的是對(duì)親屬進(jìn)行級(jí)聯(lián)檢測(cè)。該推薦可能有助于克服為有效實(shí)施基因檢測(cè)而亟需解決的許多障礙。在二代測(cè)序和多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的時(shí)代,也需要對(duì)FH家庭進(jìn)行更廣泛的遺傳咨詢。
05
臨床表型相關(guān)因素
根據(jù)已發(fā)表的成人heFH數(shù)據(jù),一些行為、臨床和遺傳的因素(圖4)可影響ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)。Lp(a)水平的升高持續(xù)預(yù)測(cè)不良的ASCVD結(jié)局。Lp(a)水平升高也可能加速本身在FH中更為常見的鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄的發(fā)展。向心性肥胖可能通過多種機(jī)制(包括心外膜脂肪與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的存在和嚴(yán)重程度之間的關(guān)聯(lián))特異性增加FH患者發(fā)生ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)。反映長(zhǎng)期暴露于高LDL-C水平的肌腱黃瘤可獨(dú)立于FH致病基因突變預(yù)測(cè)ASCVD。慢性腎病和外周動(dòng)脈疾病與FH中心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)。在遺傳性FH患者群體中,已開發(fā)出成人的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)公式,涉及肥胖、高血壓、吸煙狀況、LDL-C水平、Lp(a)水平和ASCVD病史等危險(xiǎn)因素,可以較高辨別能力預(yù)測(cè)首發(fā)和復(fù)發(fā)性ASCVD事件。
其他遺傳因素,如9p21.3基因區(qū)的變異、ABO血型位點(diǎn)和多基因冠心病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分均與FH中的早發(fā)性ASCVD相關(guān)。
圖4 | FH動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。
家族性高膽固醇血癥(FH)動(dòng)脈粥樣硬化及其并發(fā)癥(斑塊破裂、血栓形成和出血)的發(fā)生(泡沫細(xì)胞形成)和進(jìn)展(脂質(zhì)條紋、脂質(zhì)核心和纖維化)依賴于多種相互作用的危險(xiǎn)因素?,F(xiàn)已開發(fā)出從高質(zhì)量登記數(shù)據(jù)(如SAFEHEART)中獲得的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)算法,用于指導(dǎo)風(fēng)險(xiǎn)重分層和共享決策,以優(yōu)化對(duì)雜合性FH成年患者的治療。臨床指南建議無(wú)癥狀但有一個(gè)主要危險(xiǎn)因素的FH患者應(yīng)被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病的高危人群。肌腱黃瘤、頸動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈斑塊反映了高膽固醇負(fù)荷隨時(shí)間推移對(duì)終末器官的影響。
06
LDL-C及相關(guān)治療靶標(biāo)
由于缺乏臨床試驗(yàn)的具體數(shù)據(jù),不能嚴(yán)格界定FH患者LDL-C水平的治療目標(biāo)。然而,在綜合各種證據(jù)的基礎(chǔ)上,當(dāng)前的建議是,在成年FH患者中,根據(jù)不同的一級(jí)預(yù)防指南,他汀類藥物治療和飲食最初的目標(biāo)應(yīng)是使LDL-C水平比基線水平降低50%以上,即LDL-C水平<1.8 mmol/l(70 mg/dl)或<2.6 mmol/l(100 mg/dl);根據(jù)不同的二級(jí)預(yù)防或高?;颊咧改希ū?),LDL-C水平<1.4 mmol/l(55 mg/dl)或<1.8 mmol/l(70 mg/dl)。英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與醫(yī)療保健研究院建議一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的LDL-C水平均應(yīng)降低50%以上。對(duì)于2年內(nèi)發(fā)生第二次ASCVD事件的FH患者,LDL-C水平目標(biāo)<1.0 mmol/l(39 mg/dl)被認(rèn)為是合理的。與美國(guó)指南相反,歐洲指南從2019年起建議在影像學(xué)上有明確的ASCVD證據(jù)或有其他主要心血管危險(xiǎn)因素的無(wú)癥狀FH患者,應(yīng)被認(rèn)為有很高的心血管風(fēng)險(xiǎn),并應(yīng)治療以達(dá)到LDL-C水平<1.4 mmol/l(55 mg/dl),從而消除所謂的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防之間的區(qū)別。一些指南也將非高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B(apoB)水平作為二級(jí)治療目標(biāo)(表1),但其在臨床實(shí)踐中的實(shí)用性仍有待證明。
大多數(shù)FH患者即使在接受高強(qiáng)度的他汀類藥物和依折麥布治療時(shí)仍不能達(dá)到表1所示的極低LDL-C的絕對(duì)水平,仍有較高的ASCVD絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn),因此必須添加PCSK9抑制劑作為三線治療。
表1 | 指南-heFH患者的推薦治療目標(biāo)
除以上內(nèi)容外,該綜述還介紹了FH患者的生化分析、生活方式和非膽固醇因素、藥物治療藥物安全性和毒性、女性患者和患兒的護(hù)理以及一些全新的護(hù)理方法,此外還有護(hù)理組織、患者網(wǎng)絡(luò)和互助小組、臨床注冊(cè)和研究項(xiàng)目等方面的介紹。
參考文獻(xiàn):
Watts GF, Gidding SS, Mata P, et al. Familial hypercholesterolaemia: evolving knowledge for designing adaptive models of care. Nat Rev Cardiol. 2020 Jan 23.