摘要:“個體化醫(yī)療”為腫瘤學帶來了重大變革,但在實體瘤領域的成功案例分布并不均衡。眾所周知,肺腺癌和黑色素瘤的臨床預后已經(jīng)發(fā)生了深刻的改變,然而,由于遺傳學和生物學的差異,其他類型的實體瘤如結(jié)腸癌和卵巢癌等的預后仍然不佳。
卵巢癌的首個靶向治療藥物是PARP抑制劑。2019年12月,NEJM發(fā)表了奧拉帕利(olaparib)、尼拉帕利(niraparib)和維利帕利(veliparib)3種PARP抑制劑的三項臨床試驗結(jié)果,研究顯示,3種PARP抑制劑用于晚期卵巢癌的一線維持治療(即卵巢癌手術和鉑-紫杉醇聯(lián)合化療后的維持治療)能顯著改善患者的無進展生存期(PFS)。這3項試驗結(jié)果使高級別漿液性卵巢癌的分類和治療形成了更加合理的模型。表面上看,3項試驗都證實了將漿液性癌和子宮內(nèi)膜樣癌與卵巢透明細胞癌和黏液性癌分開治療的重要性。
臨床試驗結(jié)果小結(jié)
在PRIMA、VELIA、PAOLA-1試驗中,入組患者包括生物學各異的漿液性癌,三項研究關鍵亞組的臨床結(jié)局非常相似。這三個亞組患者的分子特征包括:1)攜帶BRCA1或BRCA2的胚系突變(BRCAm);2)通過Myriad Genetics 的myChoice檢測HRD評分高(HRD陽性),表明DNA修復功能缺陷;以及3)HRD分數(shù)均低于臨界值(no-HRD,即HRD陰性)。盡管納入人群和研究設計不同,三組人群均可從各自的PARP抑制劑方案中獲益(即PFS顯著改善)。
在攜帶BRCAm的晚期卵巢癌患者中,3種PARP抑制劑都與復發(fā)延遲相關,這部分患者在試驗中具有較高的代表性。此外,在HRD陽性隊列中,除BRCAm以外的其他同源重組缺陷患者的PFS明顯延長,而HRD陰性隊列在后期分析中幾乎沒有獲益(見Table 1)。由于PARP抑制劑具有骨髓抑制等副作用且治療費用高,通過分子檢測篩選出PARP抑制劑治療的獲益人群是非常必要的。
PRIMA試驗:評估niraparib單藥一線維持治療的療效和安全性
PRIMA(PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012)試驗中,納入新診斷的晚期(FIGO Ⅲ-Ⅳ期)高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者(不限定BRCA突變狀態(tài)),入組患者已接受含鉑類的起始化療并獲得完全或部分緩解(CR/PR),在手術和6至9個化療周期后入組,接受化療時病情惡化且未完成初始治療的患者不入組。按照2:1隨機接受niraparib或安慰劑維持治療。主要終點是HRD陽性患者(myChoice檢測cutoff分數(shù)≥42)和總?cè)巳旱腜FS。結(jié)果顯示,在總?cè)巳褐?,niraparib組的PFS較對照組延長(13.8個月vs. 8.2個月),疾病進展和死亡風險降低了38%(P<0.0001)。在HRD陽性的患者中,niraparib維持治療的中位PFS達到21.9個月,對照組為10.4個月,疾病進展風險降低57%(P<0.001),上述數(shù)據(jù)再次驗證了niraparib用于卵巢癌維持治療的顯著療效。然而,BRCAm人群(22.1個月vs. 10.9個月)和HRD陽性人群(21.9個月vs. 10.4個月)的獲益大相徑庭。此外,相比對照組而言,HRD陰性組的PFS僅延長了2.7個月(8.1 vs. 5.4)。盡管該差異有統(tǒng)計學意義,關于PAPP抑制劑對于HRD陰性患者的療效,還需要有更多的研究和進一步的數(shù)據(jù)來證實。
VELIA試驗:評估veliparib聯(lián)合化療一線治療及維持治療的臨床獲益
在VELIA(VELIA/GOG-3005)試驗中,納入FIGO III-IV期卵巢、輸卵管或原發(fā)性腹膜來源的高級別漿液性癌(HGSC)患者,入組患者既往均未接受任何治療,按照1:1:1隨機分配至三組,第1組給予6周期的卡鉑/紫杉醇化療,第2組給予6周期的veliparib(150mg bid.)+卡鉑/紫杉醇聯(lián)合治療,第3組給予6周期的veliparib+卡鉑/紫杉醇聯(lián)合治療后,繼續(xù)給予30周期的veliparib(400mg bid.)維持治療。約2/3的患者進行了初次手術,其中大多數(shù)患者術后無肉眼可見病灶,而31%的患者接受了間隔減瘤術,取得了類似療效。該模型患者入組時的預后比PRIMA試驗中的患者預后好,但只有完成初始治療的患者才能進入維持階段。HRD陽性組的納入條件是cutoff≥33。在總?cè)巳褐?,veliparib維持治療的中位PFS比安慰劑更長(23.5個月vs. 17.3個月),疾病進展和死亡風險降低了32%(P<0.001)。BRCAm亞組(34.7個月vs. 22.0個月)和HRD陽性組(31.9個月vs. 20.5個月)的PFS獲益更顯著。在HRD陰性組中,veliparib維持治療組和安慰劑組的中位PFS分別為15.0個月 vs. 11.5個月(HR 0.81;95% CI 0.60至1.09)。值得注意的是,VELIA試驗不包括標準化療后接受veliparib維持治療的人群,而PAOLA-1和PRIMA試驗均包含。此外,VELIA的PFS是從開始含鉑化療時計算,而PAOLA-1和PRIMA則是含鉑化療結(jié)束后隨機入組時開始計算。
PAOLA-1試驗:評估olaparib聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療的臨床獲益
在PAOLA-1(PAOLA-1/ENGOT-ov25)試驗中,納入新診斷的FIGO Ⅲ-Ⅳ期,高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者,入組患者已接受鉑類為基礎的化療和貝伐珠單抗的初始治療,并獲得CR/PR,按照2:1隨機接受olaparib聯(lián)合貝伐珠單抗或貝伐珠單抗單藥維持治療。無論手術情況如何,對鉑-紫杉醇聯(lián)合化療和貝伐珠單抗的一線治療有反應的患者都符合入組條件。2/3的患者接受olaparib聯(lián)合貝伐珠單抗的維持治療,其余為貝伐珠單抗單藥維持治療。PAOLA-1試驗的患者入組時的預后比PRIMA試驗的患者好。與貝伐珠單抗單藥組相比,olaparib聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療可使患者的中位PFS延長(22.1個月vs. 16.6個月),疾病進展和死亡風險降低41%(P<0.0001)。與PRIMA試驗類似,olaparib聯(lián)合貝伐珠單抗的患者中,BRCAm亞組(37.2個月vs. 21.7個月)和HRD陽性亞組(HRD得分≥42或BRCAm,37.2個月vs. 17.7個月)的臨床獲益更顯著,而HRD陰性組無獲益(16.6個月vs. 16.2個月)。
值得一提的是,上述三項臨床試驗都進行了HRD檢測。FDA已批準Myriad myChoice CDx test作為篩選使用尼拉帕利(Niraparib)的伴隨診斷方法。在niraparib單藥維持治療的試驗中,通過myChoice檢測HRD評分≥42的患者能從PARP抑制劑的維持治療中獲益,但在VELIA試驗中HRD陽性組cutoff≥33時同樣獲益。如果PARP抑制劑的療效與HRD評分成正比,將HRD的cutoff評分從42降至33可能會減少假陰性的比例,但同時可能減弱HRD陽性組和HRD陰性組接受PARP抑制劑治療的PFS獲益結(jié)果。因此,在PRIMA和PAOLA-1試驗中,cutoff值33可能降低或消除PARP抑制劑的臨床獲益。
結(jié)論:綜上,盡管三項試驗之間的差異很大,毋庸置疑的是,PARP抑制劑可顯著改善晚期卵巢癌患者(總?cè)巳海┑腜FS。首先,BRCAm患者通常都能(但并非總是)從PARP抑制劑的維持治療中獲益,這與先前在治療后期開始的類似研究報道一致。第二,對于非BRCA突變患者,其臨床獲益取決于是否存在高HRD評分,具體的臨界值尚待確定。此外,需要注意的是,PFS并不總是與卵巢癌患者的總生存期(OS)獲益相關,上述三項試驗目前都沒有OS的有效數(shù)據(jù)。當前,我們應根據(jù)患者的BRCA突變狀態(tài)和有效的HRD評分對所有計劃使用PARR抑制劑(包括聯(lián)合貝伐珠單抗)進行維持治療的卵巢癌病例進行評估,對HRD評分較低的患者應權衡利弊。
參考文獻:
Longo DL. Personalized Medicine for Primary Treatment of Serous Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019 Dec 19.