背景介紹 肌聯(lián)蛋白（TTN）基因上的截斷變異是導(dǎo)致心肌病的一個常見病因，然而，該基因上錯義變異的作用還不是很清楚。通過全基因組連鎖分析和下一代測序相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)肌聯(lián)蛋白（TTN）上的錯義突變A178D可能是常染色體顯性左心室致密化不全(LVNC)和擴(kuò)張型心肌?。―CM）的原因。 近日，在《Basic Research in Cardiology》上刊登了一篇名為“Functional analysis of a gene?edited mouse model to gain insights into the disease mechanisms of a titin missense variant”的文章，主要目的是深入了解與TTN 基因上錯義變異相關(guān)的潛在致病機(jī)制。 研究方法及目的 本文描述了小鼠模型的生成實(shí)驗(yàn)，研究肌聯(lián)蛋白A178D錯義變異的潛在致病機(jī)制。 研究結(jié)果 攜帶肌聯(lián)蛋白A178D錯義變異的雜合子小鼠和純合子小鼠在體內(nèi)進(jìn)行超聲心動圖鑒定：雜合子小鼠在檢查的任何時間點(diǎn)都沒有可檢測的表型（長達(dá)1年），相反，純合子小鼠在3個月之后就發(fā)展為擴(kuò)張型心肌?。ㄒ姳?）。 Table1：總結(jié)三個不同隊列的Western blot結(jié)果 注：A178D純合子與WT (相同的處理Iso/PE challenge)相比有顯著變化。↑，上調(diào)；n.s，沒有顯著意義；在任何年齡的的雜合子小鼠中沒有觀察到變化。 靶向轉(zhuǎn)錄譜分析揭示了純合子小鼠中胚胎基因程序和肥大信號通路的誘導(dǎo)，并且在蛋白水平上得到證實(shí)。非監(jiān)督蛋白質(zhì)組學(xué)鑒定出telthonin蛋白和4個半LIM結(jié)構(gòu)域2的下調(diào)，以及熱休克蛋白和髓系白血病因子1的上調(diào)。心肌-Z帶telthonin蛋白的損失伴有蛋白酶體降解；然而，未折疊的telthonin蛋白在細(xì)胞質(zhì)中積聚，導(dǎo)致小鼠發(fā)生蛋白毒性反應(yīng)。 結(jié)論 我們證實(shí)了肌聯(lián)蛋白A178D錯義變異在純合子小鼠中是致病的，能夠?qū)е滦募〔〉陌l(fā)生。我們也提供了致病機(jī)制的證據(jù)：因?yàn)榧÷?lián)蛋白A178D變異消除了與telethonin蛋白的結(jié)合，導(dǎo)致其在細(xì)胞質(zhì)中異常積累。telethonin蛋白隨后被蛋白酶體降解，導(dǎo)致蛋白酶體過載，并激活蛋白質(zhì)毒性反應(yīng)。后者似乎是在小鼠模型中觀察到的心肌病的驅(qū)動因素。 參考文獻(xiàn)： Functional analysis of a gene-edited mouse model to gain insights into the disease mechanisms of a titin missense variant[J]. Basic Research in Cardiology, 2021, 116(1):1-18. 關(guān)于心肌病及相關(guān)內(nèi)容的更多介紹，詳見： 《TTN基因上的截短變異導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病的臨床表型和預(yù)后》 《Nature子刊最新研究——常見的遺傳變異和可改變的危險因素是肥厚型心肌病易感性和表達(dá)性的基礎(chǔ)》 《AHA/ACC肥厚型心肌病的診斷和治療指南2020年更新》 《Europace最新臨床研究：運(yùn)動限制對致心律失常性右室心肌病患者的基因型陽性家族成員具有保護(hù)作用》
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