由于對擴(kuò)張型心肌?。―CM)家族中基因型陽性(G+)親屬的疾病外顯率以及這些個(gè)體進(jìn)展為DCM的相關(guān)特征尚不清楚,因此近期在《美國心臟病學(xué)會(huì)雜志》(Journal of the American College of Cardiology,JACC)上發(fā)表了一篇名為《Penetrance of Dilated Cardiomyopathy in Genotype-Positive Relatives》的文章,該文章旨在確定基因型陽性親屬中新診斷為DCM的外顯率,并確定與DCM進(jìn)展相關(guān)的其他因素。
研究指出:1)在第一次臨床表型陰性篩查后,約11%的G+親屬在中位隨訪3年后進(jìn)展為DCM;2)年齡較大,心電圖異常,左室射血分?jǐn)?shù)較低,左室舒張末期直徑增加、運(yùn)動(dòng)肌節(jié)遺傳變異和延遲釓強(qiáng)化與進(jìn)展為DCM的風(fēng)險(xiǎn)更高相關(guān)。該研究成果為基因檢測后的無癥狀致病/可能致病變異親屬未來疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測提供了一定證據(jù)。
研究新視角
· 醫(yī)學(xué)知識(shí)角度
DCM在親屬中的外顯率與基因型、年齡以及心電圖和心臟影像學(xué)特征相關(guān)。
· 成果轉(zhuǎn)化角度
需要進(jìn)一步的研究來確定如何預(yù)防那些表面上健康但攜帶與DCM相關(guān)遺傳變異的個(gè)體最終進(jìn)展為DCM的治療方法。
研究結(jié)果
由中央插圖和圖1、2可知:
1)最終的研究隊(duì)列包括來自25個(gè)西班牙中心的300個(gè)家庭的779名(年齡35.8±17.3歲;459名[59%]女性;367名[47%]攜帶TTN變異)攜帶DCM相關(guān)變異但無DCM癥狀的個(gè)體,這些個(gè)體在初次評(píng)估時(shí)不符合DCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在隨訪時(shí)間37.1個(gè)月(四分位數(shù)范圍16.3-63.8個(gè)月)后,有85名個(gè)體(10.9%)進(jìn)展為DCM(發(fā)病率為每百人年2.9例,95% CI為每百人年2.3-3.5例);
2)DCM發(fā)病時(shí)的年齡也因遺傳變異而異(P<0.001),在40歲前運(yùn)動(dòng)肌節(jié)和其他遺傳變異的外顯率最高,而在40歲后攜帶核被膜遺傳變異的個(gè)體外顯率增加。DCM的外顯率和發(fā)病年齡因不同遺傳變異而異(Log-rank分別為P = 0.015和P<0.01);
3)在排除CMR參數(shù)的多變量模型中,DCM進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測因素包括:年齡較大(每1年增加的風(fēng)險(xiǎn)比(HR):1.02;95% CI:1.0-1.04),心電圖異常(HR:2.13;95% CI:1.38-3.29);運(yùn)動(dòng)肌節(jié)遺傳變異(HR:1.92;95% CI:1.05-3.50);左室射血分?jǐn)?shù)較低(每增加1%的HR:0.86;95% CI:0.82-0.90)和左室舒張末期直徑增加(每增加1mm的HR:1.10;95% CI:1.06-1.13);
4)對接受心臟磁共振(CMR)和延遲釓強(qiáng)化(LGE)評(píng)估的個(gè)體進(jìn)行的多變量分析中(n = 360名,45%),LGE是DCM進(jìn)展的另一個(gè)獨(dú)立預(yù)測因素(HR:2.52;95% CI:1.43-4.45)。
圖1 根據(jù)遺傳變異和年齡劃分的DCM的外顯率
注:根據(jù)遺傳變異和年齡劃分的初次評(píng)估時(shí)779名攜帶DCM相關(guān)變異但無DCM癥狀的個(gè)體的Kaplan-Meier曲線。
中央插圖 G+親屬中DCM的外顯率
注:在25個(gè)西班牙中心初步評(píng)估了779名攜帶DCM相關(guān)變異但無DCM癥狀的患者。在隨訪5年時(shí)DCM的外顯率為12.3%,不同遺傳變異的外顯率不同。
圖2 DCM的遺傳結(jié)構(gòu)以及這些基因所見的其他表型
注:DCM的遺傳結(jié)構(gòu)涵蓋10個(gè)區(qū)域,如最內(nèi)部的彩色文本圓圈所示。ClinGen根據(jù)基因區(qū)域?qū)CM進(jìn)行分類,分類如下:明確和強(qiáng)(中間的加粗文本)或中等(常規(guī)文本)。ARVC:致心律失常性右室心肌?。籐ong QT:長QT綜合征;Brugada S:Brugada綜合征;HCM:肥厚型心肌病。
研究局限性
這項(xiàng)回顧性研究中,參與者的首次評(píng)估時(shí)間跨度較長,大部分患者是通過遺傳性心臟病單位招募的,可能限制其結(jié)果在其他人群中的適用性;由于家庭中DCM外顯率較高的個(gè)體更有可能被選中參與研究,可能存在選擇性偏倚;而較短的中位隨訪時(shí)間(37.1個(gè)月)限制了預(yù)測DCM長期發(fā)病和預(yù)后的能力;研究結(jié)果還需要在G+攜帶者的外部隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證等。
研究結(jié)論
· 在第一次臨床表型陰性篩查后,約11%的基因型陽性親屬在中位隨訪3年后進(jìn)展為DCM;
· 年齡較大,心電圖異常,左室射血分?jǐn)?shù)較低,左室舒張末期直徑增加、運(yùn)動(dòng)肌節(jié)遺傳變異和延遲釓強(qiáng)化與進(jìn)展為DCM的風(fēng)險(xiǎn)更高相關(guān)。
而在2023年10月JACC上曾發(fā)表了一篇名為《Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy and Normal Genetic Investigations Have Few Affected Relatives》的文章,該文章通過對肥厚型心肌?。℉CM)患者及其親屬進(jìn)行遺傳學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)基因檢測陰性的HCM患者的親屬患病率較低(3%)且少量HCM親屬預(yù)后也相對較好。詳見基因檢測陰性的肥厚型心肌病患者的親屬很少患病。
Cabrera-Romero E, Ochoa JP, Barriales-Villa R, et al. Penetrance of Dilated Cardiomyopathy in Genotype-Positive Relatives. J Am Coll Cardiol. 2024 Apr 30; 83(17): 1640-1651.
Chahal CAA, Landstrom AP. Predicting the Development of Dilated Cardiomyopathy in Kindred With Genetic Risk: Family Matters. J Am Coll Cardiol. 2024 Apr 30; 83(17): 1652-1655.
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