最直接的數(shù)據(jù)來源便是基于疾病的研究，典型的數(shù)據(jù)庫為OMIM數(shù)據(jù)庫。研究報道中顯示，在篩選出的299個人類單倍型劑量不足的基因中，有88個基因只在OMIM數(shù)據(jù)庫中顯示；94個基因只在文獻(xiàn)中進(jìn)行了報道；另外117個基因在OMIM與文獻(xiàn)中顯示了一致的結(jié)果。此外，有多個疾病數(shù)據(jù)庫都對單倍劑量不足有所記載（表1）。

表1. 搜集單倍劑量不足的數(shù)據(jù)庫

基于疾病的研究獲得的數(shù)據(jù)庫記錄范圍有限，為了滿足基因檢測的需要，使用一種覆蓋更全面的方法很有必要，因此從生物信息學(xué)的角度便產(chǎn)生了相應(yīng)的預(yù)測軟件。

最早單倍劑量不足預(yù)測工作的文獻(xiàn)發(fā)表于2010年，基本流程為：從數(shù)據(jù)庫中獲取相關(guān)基因及其特性；根據(jù)數(shù)據(jù)庫中搜集的存在單倍劑量不足的基因信息構(gòu)建訓(xùn)練模型；使用該模型掃描基因組中蛋白編碼基因預(yù)測單倍劑量不足基因（圖1）。

圖1. 單倍劑量不足基因預(yù)測模型

目前，已有多種單倍劑量不足預(yù)測方法，通過這些方法發(fā)現(xiàn)了很多潛在的相關(guān)基因（表2）。

表2. 單倍劑量不足基因預(yù)測模型

HIPred軟件的作者比較了7款相關(guān)軟件，結(jié)果顯示，該軟件各項指標(biāo)都顯示了最好的性能（表3）。

表3. 七款單倍劑量不足基因預(yù)測軟件性能比較

模型預(yù)測的方法可以發(fā)現(xiàn)一些單倍劑量不足的基因，但是也存在一定的不足：預(yù)測結(jié)果受訓(xùn)練模型數(shù)據(jù)庫信息的影響。因此，高通量篩查的方法得到了廣泛應(yīng)用，常用技術(shù)手段為CRISPR。已有研究單位通過此方法對所有人類已知的基因進(jìn)行了研究?；玖鞒虨椋和ㄟ^CRISPR對單倍體細(xì)胞文庫的指定基因進(jìn)行敲除；敲除后的細(xì)胞文庫與另一個未進(jìn)行敲除的單倍型細(xì)胞文庫融合；進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)并檢查細(xì)胞活性（圖2）。

圖2. 基于CRISPR的單倍劑量不足基因鑒定流程

通過篩查，共篩選出650個比較重要的單倍劑量不足基因，包含之前已有的基因與新發(fā)現(xiàn)的基因，并且用于軟件預(yù)測模型建立的基因列表也存在于650個基因中，表明此方法具有較高的可靠性（圖3）。

圖3. 基于CRISPR方法篩選出來的650個單倍劑量不足基因

單倍劑量不足現(xiàn)象是導(dǎo)致遺傳病發(fā)生的一個原因，我們可以通過數(shù)據(jù)庫查找、軟件預(yù)測、高通量篩查的方法判斷基因是否為單倍劑量不足，選擇合適的方法可以對基因及其致病性進(jìn)行解讀，判斷基因型對個體的影響。

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