急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia, AML）是一種高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，其特征是反復(fù)出現(xiàn)的遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)和代謝異常。AML相關(guān)基礎(chǔ)生物學(xué)知識(shí)的不斷增長(zhǎng)推進(jìn)了合理的藥物開(kāi)發(fā)。目前，AML治療領(lǐng)域的發(fā)展迅速，也為患者預(yù)后的改善帶來(lái)了新的希望。圖1展示了2017至2019年FDA批準(zhǔn)的8種AML靶向藥物，包括FLT3抑制劑Midostaurin和Gilteritinib，IDH1抑制劑Ivosidenib，IDH2抑制劑Enasidenib，BCL2抑制劑Venetoclax等。隨著越來(lái)越多新的靶藥出現(xiàn)，AML的治療已逐步從傳統(tǒng)的聯(lián)合化療、移植的治療模式步入個(gè)體化精準(zhǔn)治療的新時(shí)代，因此，對(duì)新確診AML和復(fù)發(fā)時(shí)進(jìn)行全面的分子分型以選擇最佳治療方案變得越來(lái)越重要。本文重點(diǎn)回顧新的AML單藥和聯(lián)合生物制劑（FLT3抑制劑隨后將單獨(dú)論述），并就如何將其有效地應(yīng)用于臨床實(shí)踐提出了建議。

圖1  FDA近期批準(zhǔn)的AML靶向藥物

（ADC, 抗體偶聯(lián)藥物; AML-MRC, 急性髓系白血病伴骨髓增生異常相關(guān)改變; HDAC, 大劑量阿糖胞苷; HMA, 低甲基化試劑; LDAC, 低劑量阿糖胞苷。）

01 CPX-351（Vyxeos）

2017年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)CPX-351（Vyxeos）用于治療繼發(fā)（治療相關(guān)）和伴有MDS相關(guān)細(xì)胞遺傳學(xué)異常（MRC）的急性髓系白血病。研究表明，在新診斷的、治療相關(guān)的AML或伴有MDS相關(guān)遺傳學(xué)異常的老年AML患者中，CPX-351療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)7 + 3方案。

CPX-351是阿糖胞苷和柔紅霉素按照5：1比例組合的脂質(zhì)體，脂質(zhì)體載體能增加白血病細(xì)胞的攝取率。在最初的一項(xiàng)II期隨機(jī)臨床研究中，CPX-351與標(biāo)準(zhǔn)化療方案（7+3）比較，研究納入60 - 75歲的新診斷AML患者。在整個(gè)隊(duì)列中，CPX-351組的CR/CRi率高于7+3組（66.7% vs 51.2%， P =0 .07），在細(xì)胞遺傳學(xué)不良（77.3% vs 38.5%， P =0 .03）和繼發(fā)性AML （57.6% vs 31.6%， P 5=0.06）患者中差異最為顯著。繼發(fā)AML亞組的中位OS也有所改善（12.1 vs 6.1個(gè)月，P =0 .01），而在整個(gè)隊(duì)列中未見(jiàn)顯著差異。

該研究引出一項(xiàng)驗(yàn)證性的3期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，CPX-351 與7+3分別用于新診斷的老年繼發(fā)性AML患者，包括治療相關(guān)的AML（t-AML）和伴有MDS相關(guān)遺傳學(xué)異常的AML（AML-MRC）。在本試驗(yàn)中，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案7+3相比， CPX-351組患者的CR/CRi率更高 (33.3% vs47.7%， P =0. 016)，OS更長(zhǎng)(5.95 vs9.56個(gè)月，P =0. 003)，中位隨訪時(shí)間為20.7個(gè)月。OS的改善部分是由于CPX-351治療組接受HSCT的患者比例更高(34% vs 25%)，這些患者的預(yù)后特別好（12月OS>60%）。雖然MRD的評(píng)估不是集中進(jìn)行的，但CPX-351組術(shù)后HSCT結(jié)果的改善可能表明，脂質(zhì)體配方可以實(shí)現(xiàn)更深層的緩解。在亞組分析中，與治療相關(guān)的AML、從慢性髓細(xì)胞性白血病演變而來(lái)的繼發(fā)性AML或未接受HMA治療的繼發(fā)性AML患者獲益最大。

02 Ivosidenib and enasidenib 

2017年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Enasidenib用于治療IDH2突變的成人復(fù)發(fā)/難治的AML患者。2018年7月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Ivosidenib用于治療IDH1突變的復(fù)發(fā)/難治AML患者，2019年5月，Ivosidenib被批準(zhǔn)用于年齡≥75歲或不適合強(qiáng)化化療的新診斷的成人AML患者。

異檸檬酸脫氫酶（IDH）酶IDH1和IDH2的重現(xiàn)性突變?cè)?5%-25%的AML患者中存在。IDH1和IDH2是催化異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α酮戊二酸（α-KG）的關(guān)鍵酶，而突變的IDH1/2酶可將α-KG轉(zhuǎn)化為2-羥戊二酸（2-HG），2-HG可競(jìng)爭(zhēng)性抑制α-KG介導(dǎo)的反應(yīng)，抑制組蛋白和DNA去甲基化，引起細(xì)胞分化阻滯，參與的白血病發(fā)生。IDH1/2的突變與中風(fēng)險(xiǎn)核型、NPM1和DNMT3A突變以及年齡有關(guān)。IDH1/2突變對(duì)預(yù)后的影響取決于突變的位置和同時(shí)發(fā)生的其他遺傳學(xué)異常。例如， NPM1和IDH1/2共同突變的患者預(yù)后良好。

Enasidenib是一種口服IDH2突變選擇性抑制劑。對(duì)239例IDH2突變的髓系惡性腫瘤患者進(jìn)行評(píng)估，1/2期研究包括176例(73%) 復(fù)發(fā)或難治性AML患者。劑量為100 mg時(shí)，總體有效率(包括CR、CRi、MLFS)為38.8%，CR率為19.6%。中位反應(yīng)時(shí)間為1.9個(gè)月(0.5-9.4個(gè)月)，中位DOR為5.6個(gè)月(DOR, CR患者為8.8個(gè)月)。大約1/2的患者病情穩(wěn)定，平均治療時(shí)間為4個(gè)月，部分患者的好轉(zhuǎn)與血液系統(tǒng)的改善和輸血負(fù)擔(dān)的減少有關(guān)。中位隨訪時(shí)間為7.8個(gè)月，中位OS為8.8個(gè)月(7.7-9.6個(gè)月)，該研究表明Enasidenib優(yōu)于以往任何的搶救性化療。

一項(xiàng)I期研究評(píng)估了口服IDH1抑制劑Ivosidenib的安全性和有效性，研究共納入258例IDH1突變的復(fù)發(fā)/難治性AML患者，接受Ivosidenib 500 mg/d治療并至少隨訪6個(gè)月。Ivosidenib的總緩解率(CR、CRi和MLFS)為41.6%，CR率為21.6%。響應(yīng)的平均時(shí)間是1.9 (0.8 - 4.7)，DOR中值為6.5個(gè)月(4.6 - 9.3)，DOR是9.3個(gè)月的病人實(shí)現(xiàn)CR。平均隨訪14.8個(gè)月，OS中值為8.8個(gè)月(6.7 - 10.2)。研究表明，Ivosidenib治療IDH1突變的復(fù)發(fā)或難治性AML有良好的療效和安全性。此外，在不適合強(qiáng)化化療的老年患者中，Ivosidenib單藥治療的CR/CRh率為42%，CR率為30%，中位OS為12.6個(gè)月。

03 Glasdegib （Daurismo）

2018年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Glasdegib與低劑量阿糖胞苷（LDAC）聯(lián)合治療年齡≥75歲或不適合強(qiáng)化化療的新診斷的成人AML患者。研究顯示，與LDAC單藥治療相比，Glasdegib與LDAC聯(lián)合使用可降低54%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

Gladegib是一種口服hedgehog通路抑制劑。一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)納入115例新診斷的AML患者，以2：1的比例隨機(jī)接受Gladegib聯(lián)合LDAC（n=77）或LDAC單藥（n=38）治療。Glasdegib/LDAC與LDAC組的OS中位數(shù)分別為8.3個(gè)與和4.3個(gè)月，Glasdegib聯(lián)合LDAC組的完全緩解率為18.2%，而LDAC組的完全緩解率為2.6%。

04 Gemtuzumab ozogamicin （GO）

2017年9月1日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)吉妥珠單抗（Gemtuzumab ozogamicin, Mylotarg）用于治療表達(dá)CD33抗原的新診斷成人AML患者。同時(shí)也批準(zhǔn)用于治療2歲及以上CD33陽(yáng)性難治或復(fù)發(fā)AML患者。研究顯示，吉妥珠單抗（GO）可提高細(xì)胞遺傳學(xué)良好或中等風(fēng)險(xiǎn)CD33陽(yáng)性患者的無(wú)事件生存。

吉妥珠單抗（GO）是一種靶向CD33的抗體-藥物偶聯(lián)物，與卡其霉素calicheamicin偶聯(lián)。吉妥珠單抗與抗原CD33特異性結(jié)合后可被髓細(xì)胞“內(nèi)化”，在髓細(xì)胞的溶酶體內(nèi)通過(guò)水解作用釋放刺孢霉素。刺孢霉素導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。該藥曾在2000年獲FDA批準(zhǔn)用于治療表達(dá)CD33抗原的復(fù)發(fā)老年 AML，隨后由于臨床療效和安全性等問(wèn)題于2010年6月撤市。該藥的重新獲批基于ALFA-0701臨床試驗(yàn)的結(jié)果，該研究納入278名CD33陽(yáng)性的新診斷AML成人患者(50-70歲)。隨機(jī)分配接受GO (3 mg/m2 , d1,4,和7)與柔紅霉素（60 mg/m2）和阿糖胞苷聯(lián)合治療，或只接受柔紅霉素和阿糖胞苷治療。結(jié)果顯示，接受GO與化療聯(lián)合治療患者的總生存 (OS) 和無(wú)事件生存期 (EFS) 長(zhǎng)于那些只接受化療的患者，中位OS 分別為34月和19.月（P=.046），中位EFS分別為19.6個(gè)月和11.9個(gè)月(P=.00018)。

05 Venetoclax

2018年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Venetoclax與阿扎胞苷或地西他濱或HMA聯(lián)合用于治療不適合強(qiáng)化化療的新診斷AML患者或≥75歲的老年AML患者。研究顯示，Venetoclax聯(lián)合低劑量阿糖胞苷(low-dose cytarabine，LDAC)或低甲基化藥物(hypomethylating agents，HMAs)對(duì)不適合強(qiáng)化化療的新診斷老年AML患者具有良好的安全性和療效。

Venetoclax是BCL2的選擇性抑制劑，BCL2是一種抗凋亡蛋白，AML在內(nèi)的多種血液惡性腫瘤的共同機(jī)制是BCL-2蛋白過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致抗凋亡通路異常，venetoclax可選擇性結(jié)合并抑制BCL-2蛋白的表達(dá)。最新臨床數(shù)據(jù)顯示，在初發(fā)老年白血病中，Venetoclax聯(lián)合低劑量阿糖胞苷的CR/CRI率為62%，而Venetoclax聯(lián)合HMA的CR/CRI率高達(dá)73%。在Venetoclax（400mg或800mg）聯(lián)合HMA臨床試驗(yàn)中，共入組145例老年初發(fā)白血病患者，中位年齡為74歲，其中49%患者具有不良預(yù)后的細(xì)胞遺傳學(xué)。所有患者（所有劑量）CR＋CRI率達(dá)67%，在Venetoclax 400mg＋HMA隊(duì)列中CR＋CRI率為73%，其中NPM1突變組CR＋CRI率最高91%，其次分別為IDH1/IDH2突變組72%，F(xiàn)LT3突變組71%，TP53突變組最低47%。總體CR/CRI率平均反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為11.3個(gè)月，中位生存時(shí)間為17.5個(gè)月，第1次反應(yīng)的中位時(shí)間為1.2個(gè)月，最佳反應(yīng)時(shí)間為2.1個(gè)月。多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)評(píng)估顯示，29%的患者M(jìn)RD陰性。

小結(jié)與展望

數(shù)十年來(lái)，AML的治療一直是基于傳統(tǒng)的阿糖胞苷聯(lián)合柔紅霉素的7+3治療方案，隨著人們對(duì)疾病分子機(jī)制的深入了解，新型分子靶向藥物為AML患者的治療帶來(lái)了希望。在過(guò)去的2年里有8種新藥獲批，可以預(yù)期的是，AML的治療正在跨入個(gè)體化“精準(zhǔn)醫(yī)療”的新時(shí)代。圖2展示了分子分型如何指導(dǎo)新診斷AML的治療方案，反復(fù)進(jìn)行的分子分型不僅可以輔助疾病的診斷和預(yù)后評(píng)估，還能為新確診和復(fù)發(fā)患者提供直接的治療指導(dǎo)。

圖2 新診斷AML的單藥和聯(lián)合治療流程

（CBF-AML, 核結(jié)合因子急性髓系白血病; chemo, 化療; HMA, 低甲基化制劑; t-AML, 與治療相關(guān)的急性髓系白血病。虛線表示療效不明確和/或值得進(jìn)一步研究的治療方案，該流程不包括急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療。）

參考文獻(xiàn)

Richard-Carpentier Guillaume, et al. Single-agent and combination biologics in acute myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2019: 548-556.