心肌病（cardiomyopathies，CMPs）是一組異質(zhì)性的原發(fā)性心臟病。根據(jù)觀察到的表型，CMPs在臨床上可分為肥厚型心肌?。℉yoertrophic cardiomyopathy, HCM）、擴(kuò)張型心肌?。―ilated cardiomyopathy，DCM）、致心律失常性右室心肌病（Arrhythmogenic right ventricle cardiomyopathy, ARVC）、限制性心肌病和其他罕見(jiàn)類(lèi)型。不同的遺傳背景往往導(dǎo)致CMPs表型異質(zhì)性。先前的基因型-表型研究主要集中于單個(gè)表型的分析，而CMP基因型在不同表型中的診斷和預(yù)后特征仍不清楚。因此，文章比較了在大規(guī)模CMPs和陽(yáng)性基因檢測(cè)患者隊(duì)列中，根據(jù)表型與基因型對(duì)患者進(jìn)行分層后對(duì)結(jié)果預(yù)測(cè)的差異。

選擇281例（80%DCM）具有致病或可能致病變異的患者進(jìn)行研究（如圖1）。主要和次要結(jié)果為：1）全因死亡率（D）/心臟移植（heart transplant，HT）；2）心原性猝死/嚴(yán)重室性心律失常（sudden cardiac death, SCD/major ventricular arrhythmias，MVA）；以及3）心力衰竭相關(guān)死亡（heart failure-related death，DHF）/HT/左心室輔助裝置植入（left ventricular assist device implantation, LVAD）。

圖1. 研究人群的基因變異和表型分布

簡(jiǎn)要描述最終研究人群，闡明攜帶致病/可能致?。≒/LP）變異的患者數(shù)量及登記時(shí)患者的表型。（A）柱狀圖顯示了研究人群中每個(gè)基因或基因組中攜帶P/LP變異的患者數(shù)量；（B）與（C）顯示了每個(gè)基因或基因組中攜帶P/LP變異的患者的表型分布。

生存率分析顯示，SCD/MVA事件在無(wú)DCM表型的患者和DSP、PKP2、LMNA和FLNC變異攜帶者中更頻繁發(fā)生。然而，在調(diào)整年齡和性別后，基于基因型而非基于表型的分類(lèi)可以預(yù)測(cè)SCD/MVA（如表1）。LMNA在D/HT和DHF/HT/LVAD方面表現(xiàn)出最差的趨勢(shì)。

表1.研究人群的多變量結(jié)果分析

在基線時(shí)，根據(jù)性別（男性）、年齡和左心室射血分?jǐn)?shù)（Left ventricular ejection fraction，LVEF）調(diào)整預(yù)期結(jié)局的表型（參考DCM）和基因型（參考TTN/SARC）預(yù)測(cè)模型。AG=心律失常相關(guān)基因。

文章研究表明，在異質(zhì)遺傳非肥大性CMP人群中，基于特定突變基因來(lái)預(yù)測(cè)關(guān)鍵的臨床結(jié)果優(yōu)于基于表型的分類(lèi)（如中心圖）。與表型（ARVC、ALVC、BiV或DCM）無(wú)關(guān)，DSP、FLNC、LMNA和PKP2預(yù)測(cè)SCD/MVA的發(fā)生率高于TTN和SARC ，而LMNA在非心律失常事件方面的預(yù)后最差。這些發(fā)現(xiàn)促使在評(píng)估和管理CMPs時(shí)，除考慮表型外，還應(yīng)包括基因型。這將有助于基因檢測(cè)陽(yáng)性患者的風(fēng)險(xiǎn)分層。

中心圖釋?zhuān)罕O(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)約1/3的非肥厚型心肌病患者攜帶單基因致病變異。根據(jù)表型或基因型對(duì)患者進(jìn)行分組，可獲得不同的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。與TTN/SARC基因相比，PKP2、FLNC、DSP和LMNA（心律失?；颍?dǎo)致D/HT和SCD/MVA的風(fēng)險(xiǎn)更高，而與表型無(wú)關(guān)。

ACM=致心律失常性心肌??；ALVC=致心律失常性左室心肌?。籄RVC=致心律失常性右室心肌??；B=基礎(chǔ)評(píng)估；BiV=雙心室致心律失常性右室心肌??；DCM=擴(kuò)張型心肌?。籇/HT=全因死亡率/心臟移植；DSP=橋粒蛋白；F=隨訪評(píng)估；FLNC=纖維蛋白C；LMNA=核纖層蛋白；PKP2=親血小板素2；P/LP=致病/可能致病；SARC=肌塊基因；TTN=肌聯(lián)蛋白；SCD/MVA=心原性猝死/嚴(yán)重室性心律失常。

該文章的發(fā)現(xiàn)不僅對(duì)臨床護(hù)理有直接的影響，同時(shí)也暗示了其他研究方向——基因型特異性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。當(dāng)然，罕見(jiàn)的CMP變異在確定患者預(yù)后方面的影響會(huì)因每個(gè)患者的遺傳背景、并發(fā)癥和生活方式不同而不同，但基因型因素是在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層和管理中必須考慮的。在這個(gè)精準(zhǔn)醫(yī)療的時(shí)代，盡管沒(méi)有為如何在家族性心肌病的治療中完美地統(tǒng)籌基因型和表型提供明確答案，但該研究無(wú)疑為這個(gè)方向鋪平了道路。