摘要
《2019年中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查報(bào)告》顯示，我國居民成人血脂異?；疾÷蕿?8.6%，全國血脂異?；疾∪藬?shù)已達(dá)1.6億。高脂血癥是高血壓、冠心病、腦卒中等致殘、致死性疾病的重要獨(dú)立誘發(fā)因素，控制血脂水平是降低心血管事件的有益措施，目前臨床廣泛使用的最有效的降脂藥物是他汀類。他汀類藥物是治療高膽固醇血癥的首選藥物，也是冠心病一、二級預(yù)防的基礎(chǔ)用藥。他汀類藥物的降脂效果和不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)因人而異，導(dǎo)致這種情況的關(guān)鍵原因是藥物在肝臟代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)方面的遺傳多態(tài)性。本文重點(diǎn)介紹影響他汀類藥物療效和不良反應(yīng)的遺傳因素和影響機(jī)制，以期為臨床合理、安全使用他汀類藥物提供科學(xué)參考。
他汀類藥物被轉(zhuǎn)運(yùn)載體從血漿轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟中抑制HMG-CoA還原酶，使得內(nèi)源性膽固醇的合成減少，反饋性刺激肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）的受體數(shù)量增加，可以強(qiáng)效降低血液LDL水平。但是，在藥物使用過程中，有些患者會出現(xiàn)不良反應(yīng)，有些患者的降脂效果不佳。藥物基因組學(xué)研究表明，遺傳因素會影響他汀類藥物的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)，進(jìn)而影響血液和肝臟中的藥物濃度，這正是導(dǎo)致他汀類藥物出現(xiàn)肌肉毒性和影響藥物療效的主要原因。
影響他汀類藥物不良反應(yīng)的遺傳因素 他汀類藥物最常見的不良反應(yīng)是骨骼肌毒性，發(fā)生率約為1-5%，具體表現(xiàn)為肌痛，肌病和橫紋肌溶解癥[1]。發(fā)生于1997年的“拜斯亭事件”就與這種肌毒性有關(guān)，拜斯亭是德國拜耳公司生產(chǎn)的一種他汀類降脂藥，通用名為西立伐他汀鈉片，適用于原發(fā)性高膽固醇血癥、混合高脂血癥、高甘油三酯血癥，該藥1997年在全球上市，2001年8月被拜耳公司緊急召回，并向全球發(fā)布停止使用該藥的警告。原因是拜斯亭可能導(dǎo)致橫紋肌溶解癥，若與貝特類降脂藥（吉非羅齊）合用會增加危險(xiǎn)性。 藥物基因組研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物的不良反應(yīng)可能與編碼藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或藥物代謝酶的基因多態(tài)性相關(guān)，近年來，研究熱點(diǎn)聚焦于細(xì)胞色素P450酶相關(guān)基因、MDR1、SLCO1B1 等。其中證據(jù)等級較高、研究較多且結(jié)論較為明確的是SLCO1B1基因，該基因參與編碼肝細(xì)胞表面轉(zhuǎn)運(yùn)載體OATP1B1，OATP1B1在肝細(xì)胞基底外側(cè)膜表達(dá)，在肝臟攝取藥物的過程中發(fā)揮重要作用。 SLCO1B1基因定位于12號染色體短臂1區(qū)2帶，包括15個外顯子和14個內(nèi)含子，其cDNA包含2073個堿基，編碼691個氨基酸，存在20個以上的功能遺傳多態(tài)性。SLCO1B1基因的部分SNPs已經(jīng)在體外或體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)與轉(zhuǎn)運(yùn)功能異常有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，SLCO1B1基因5號外顯子c.521T>C （rs4149056）的C等位基因攜帶者服用辛伐他汀80mg時發(fā)生肌病的歸因風(fēng)險(xiǎn)為60%。心臟保護(hù)研究（Heart Protection Study, HPS）結(jié)果顯示，c.521T>C位點(diǎn)的C等位基因單拷貝可預(yù)測肌?。∣R：4.7，95%CI：3.5~6.4）[2]。 2014年更新的CPIC指南指出，SLCO1B1 c.521T＞C的C等位基因（包含在*5、*15和*17單倍型中）與辛伐他汀藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)功能降低、藥物清除率下降相關(guān)，這種變化會顯著增加他汀類藥物相關(guān)肌肉損傷的嚴(yán)重程度[1]。我國衛(wèi)計(jì)委2015年發(fā)布的《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測技術(shù)指南(試行)》也指出，SLCO1B1 521T＞C的多態(tài)性和包括辛伐他汀、阿托伐他汀和匹伐他汀在內(nèi)的多種他汀藥物引起的肌病相關(guān)[5]。 影響他汀類藥物療效的遺傳因素 他汀類藥物的療效存在個體差異，影響因素包括患者的疾病類型、病程和藥物劑量等。相關(guān)研究表明，個體的基因多態(tài)性是影響他汀類藥物療效的重要因素，其中研究熱點(diǎn)聚焦于編碼載脂蛋白E的APOE基因，載脂蛋白E主要在肝臟和腦組織中合成，參與脂蛋白的轉(zhuǎn)化、代謝以及脂肪的激活水解等過程。APOE含3種等位基因ε2、ε3和ε4，其多態(tài)性可能與他汀類藥物的療效存在關(guān)聯(lián)。 一項(xiàng)臨床研究證實(shí)，基因多態(tài)性和他汀類藥物的治療反應(yīng)相關(guān)，150名患者被隨機(jī)分配至阿托伐他汀或普伐他汀組，研究發(fā)現(xiàn)APOE基因與使用阿托伐他汀后的LDL-C減少百分比顯著相關(guān)（ε2攜帶者53.8％，ε3/ε3 48.1％和ε4攜帶者46.4%，P=0.00039），同樣的結(jié)果出現(xiàn)在普伐他汀組中（ε2攜帶者22.1％，ε3/ε3 21.8％，ε4攜帶者16.6％，P=0.00038）。第30天達(dá)到LDL-C≤70mg/dL的ε2攜帶者的比例高于ε4攜帶者（P=1.3×10-5）[3]。 我國衛(wèi)計(jì)委《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測技術(shù)指南（試行）》指出，APOE基因多態(tài)性和普伐他汀的療效相關(guān)，建議基因型為ε2/ε2的高血脂癥患者選用普伐他汀來提高降脂療效[5]。 他汀類個體化用藥基因檢測 個體的基因多態(tài)性是影響他汀類藥物反應(yīng)性（療效和不良反應(yīng)）差異的首要因素，他汀類藥物臨床使用時，建議根據(jù)SLCO1B1和APOE的基因分型結(jié)果進(jìn)行個體化治療，他汀類藥物基因檢測的臨床意義如下： 表1 基于SLCO1B1基因型指導(dǎo)他汀類用藥 表2 APOE基因型與他汀類的降脂療效 小結(jié) 他汀類藥物在體內(nèi)的代謝、排泄等過程易受多種因素影響，基因多態(tài)性是不良反應(yīng)及療效個體差異的首要原因。因此，通過檢測個體的基因多態(tài)性，進(jìn)而明確基因多態(tài)性與個體藥物反應(yīng)差異的關(guān)系，是實(shí)現(xiàn)他汀類個體化治療的關(guān)鍵。 參考文獻(xiàn)： [1] Ramsey LB, Johnson SG, et al. The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for SLCO1B1 and Simvastatin-Induced Myopathy: 2014 Update. Clin Pharmacol Ther. 2014, 96(4): 423-8. [2] Mariano A, Christian C, Hernan C, et al. Pharmacogenomics and adverse drug reations: the case of statins. Expert Opinion Pharmacother. 2011,12: 1499-1509. [3] Mega JL, Morrow DA, et al. Identification of genetic variants associated with response to statin therapy. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009, 29(9): 1310-5. [4] 中國成人血脂異常防治指南修訂聯(lián)合委員會. 中國成人血脂異常防治指南(2016 年修訂版). 中國健康管理學(xué)雜志. 2016, 31(10): 7-28. [5]《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測技術(shù)指南(試行)》
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