摘要

對于許多與遺傳病相關(guān)的臨床表現(xiàn)來說，基因組合（panel）檢測是一種強(qiáng)有力的診斷工具。DNA測序技術(shù)的進(jìn)步使得基因panel檢測更加經(jīng)濟(jì)、靈活和高效。由于不同實(shí)驗(yàn)室間設(shè)計(jì)的基因panel內(nèi)所包含的基因內(nèi)容（如數(shù)量、納入原因、基因-疾病相關(guān)性的證據(jù)水平）和技術(shù)完整性（如覆蓋深度）的差異很大，因此需要制定基因panel的技術(shù)和臨床方面的標(biāo)準(zhǔn)。本文件可作為實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)、提供、報(bào)告基因panel檢測的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。盡管這些原則可應(yīng)用于多種類型的基因檢測，但主要是針對注重特定受檢基因技術(shù)考慮的診斷類基因panel（而非攜帶者篩查或預(yù)測性檢測）。本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)考慮到基因?qū)膊〉呢暙I(xiàn)度及其與疾病相關(guān)性的證據(jù)支持強(qiáng)度，專門解決基因panel的內(nèi)容對臨床敏感性、特異性和有效性的影響，以及技術(shù)層面的考慮，例如測序的局限性、假基因/基因家族的存在、嵌合、轉(zhuǎn)錄本的選擇、拷貝數(shù)變異檢測、報(bào)告的出具、及測試局限性的說明。

臨床分子實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的基因panel可同時(shí)評估疑似疾病的多種潛在遺傳病因，減少診斷測試的成本和時(shí)間?；騪anel有助于診斷具有遺傳和臨床異質(zhì)性的疾病。表型相關(guān)疾病的Panel可增加鑒定潛在遺傳病因的可能性，可能首選外顯子組或基因組測序以最大限度地?cái)U(kuò)大目標(biāo)覆蓋范圍并避免二次發(fā)現(xiàn)。由于缺乏明確的專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)而導(dǎo)致決策過程存在差異，因此實(shí)驗(yàn)室之間為類似疾病而設(shè)計(jì)的基因Panel中所包含的基因各不相同。基因Panel能夠同時(shí)對多個(gè)基因進(jìn)行測序，因此在測試設(shè)計(jì)前，必須對基因-疾病關(guān)聯(lián)的有效性進(jìn)行嚴(yán)格評估。

本報(bào)告可為基因選擇提供指導(dǎo)，回顧并提供處理具有技術(shù)挑戰(zhàn)性的序列變異的選項(xiàng)，建議當(dāng)測序方法在技術(shù)上無法勝任診斷類基因Panel時(shí)進(jìn)行輔助檢測。同樣的原則也適用于基于患者臨床特征而定制的基因Panel（例如，外顯子組或基因組測序數(shù)據(jù)的有限分析）和基于Sanger測序的小Panel。隨著基因Panel越來越多地成為許多遺傳病的一線檢測，這些標(biāo)準(zhǔn)對于協(xié)調(diào)不同診斷實(shí)驗(yàn)室之間的檢測、保持高質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)及縮短患者的診斷時(shí)間至關(guān)重要。

基因診斷：一種獨(dú)立的臨床實(shí)驗(yàn)，用于特定的臨床適應(yīng)癥（即遺傳性疾病的特征或家族史），但不包括攜帶者篩查或預(yù)測性實(shí)驗(yàn)（即無臨床適應(yīng)癥或家族史的實(shí)驗(yàn)），每種實(shí)驗(yàn)都有其特定的考慮因素。

GAD：與孟德爾遺傳病相關(guān)的基因，包括符合ClinGen描述的與疾病有明確、有力或中等相關(guān)性證據(jù)支持的基因。

GUS：意義未明的基因，包括滿足ClinGen分類為有限或有爭議證據(jù)的基因。

臨床實(shí)驗(yàn)：用于醫(yī)療管理的診斷、預(yù)測、攜帶者或產(chǎn)前檢測，至少在持有美國CLIA許可證或其他司法管轄區(qū)的同等認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。

注：a:報(bào)告證據(jù)相互矛盾的基因(有爭議的，駁回的)不適用于診斷類基因panel。

b:報(bào)告中指出，疾病關(guān)聯(lián)性證據(jù)仍在積累中，其變異不太可能被歸類為可能致病以上。

c:雖然不鼓勵(lì)在診斷類基因Panel中廣泛納入意義未明的基因(GUSs)，但在某些情況下，納入可能有意義（詳見討論部分的“臨床敏感性”）。

d:報(bào)告應(yīng)特別說明尚未建立其疾病關(guān)聯(lián)性和遺傳性。這些基因的結(jié)果應(yīng)在報(bào)告系統(tǒng)中盡可能地從臨床結(jié)果中分離出來。

e: 外顯子組/基因組檢測需要特定的知情同意流程。

實(shí)驗(yàn)室最終負(fù)責(zé)基因Panel的設(shè)計(jì)、驗(yàn)證、數(shù)據(jù)生成、解讀和作為臨床檢測的基因panel報(bào)告。實(shí)驗(yàn)室必須考慮NGS檢測的有效性，或者通過使用輔助檢測來增強(qiáng)NGS檢測，或者說明基于基因Pane設(shè)計(jì)的方法學(xué)局限性。實(shí)驗(yàn)室可通過大量的NGS數(shù)據(jù)積累，在確保基于基因-疾病證據(jù)強(qiáng)度的檢測完整性的條件下獲得更高的臨床敏感性，設(shè)計(jì)并實(shí)現(xiàn)一個(gè)完整的高質(zhì)量的診斷類基因Panel檢測。

參考文獻(xiàn)：

BEAN, Lora JH, et al. Diagnostic gene sequencing panels: from design to report—a technical standard of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genetics in Medicine, 2020, 22.3: 453-461.PMID: 31732716