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單基因心血管病的基因治療現(xiàn)狀
發(fā)布時間:2024-06-05 19:00:00來源:

過去20年里,雖然基因治療已經(jīng)在臨床實踐中得到應(yīng)用,并在多個領(lǐng)域取得了成功,但單基因心血管病的基因治療的進展相對滯后。近期在Mayo Clinic Proceedings期刊發(fā)表了一篇名為《State of Gene Therapy for Monogenic Cardiovascular Diseases》的綜述文章,該文主要回顧了基因治療的發(fā)展歷史,并介紹了基因沉默、基因置換、直接基因編輯和基因抑制和替換(SupRep)等基因治療方法,以及用于基因傳遞的各種載體形式(尤其是腺相關(guān)病毒),還重點舉例說明了針對心肌病、離子通道病家族性高膽固醇血癥等單基因心血管病的基因治療方法。


接下來小編將詳細介紹基因沉默、基因置換基因編輯等不同方法在單基因心血管病中的應(yīng)用。


文章要點


·  三種主要的基因治療方法包括基因沉默、基因置換和基因編輯。


· 腺相關(guān)病毒載體可作為基因治療遞送的平臺。


·  有效的心臟靶向載體盡管在該領(lǐng)域有一定進展,但目前仍難以實現(xiàn)。


·  單基因心血管病的基因治療方法可歸納為三大類別:心肌病、離子通道病家族性高膽固醇血癥。針對這些類別,可根據(jù)基因治療方法的發(fā)展階段,將其總結(jié)和分類為三個階段:“食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)”、“臨床前階段”和“實驗性階段”。


單基因心血管病的基因治療


單基因心血管病的基因治療方法可以分為三大類別:心肌病、離子通道病和家族性高膽固醇血癥。這些治療方法的概述根據(jù)其發(fā)展階段被分類為“FDA批準(zhǔn)”,“臨床前階段”,和“實驗性階段”(表1)。此外,基因治療與傳統(tǒng)藥物治療方法的主要優(yōu)缺點總結(jié)在圖1中。


表1 FDA批準(zhǔn)、臨床前階段和實驗性階段的基因治療總結(jié)

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注:DMD:杜氏肌營養(yǎng)不良癥;FH:家族性高膽固醇血癥;ARVC:心律失常性右室心肌病;HCM:肥厚型心肌?。籆PVT:兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速;LQT1/LQT2:1型/2型長QT綜合征;NA:無法提供;hATTR:TTR介導(dǎo)的淀粉樣變;TTR:遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素;ASO:反義寡核苷酸;LNP:脂質(zhì)納米顆粒;GRT:基因置換治療;AAV:腺相關(guān)病毒;CRISPR:規(guī)律成簇的間隔短回文重復(fù);Cas9:CRISPR相關(guān)蛋白;AIP:自身抑制肽;ABE:腺嘌呤單堿基編輯系統(tǒng);IND:尚未經(jīng)過上市審批,正在進行各階段臨床試驗的新藥;MOA:作用機制,藥物與生物體特定靶點發(fā)生相互作用,產(chǎn)生療效的過程;RNAi:RNA干擾;shRNA:短發(fā)夾RNA;siRNA:小干擾RNA;SupRep:抑制和替代;UTR:非翻譯區(qū)域;GRT:基因置換療法;GST:基因沉默療法。


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圖1 基因治療與傳統(tǒng)藥物治療的優(yōu)缺點


在單基因心血管病中的基因治療方法主要包括基因置換療法(GRT)、基因沉默療法(GST)、基于CRISPR-Cas9的直接基因組編輯以及基因抑制和替換(SupRep)療法(見圖2)。


· GRT是指在產(chǎn)生單倍劑量不足、功能喪失(LOF)變異的情況下引入外源的野生型(WT)基因。


· GST是通過使用反義寡核苷酸或RNA干擾策略(如短干擾RNA,siRNA)來降低突變等位基因的表達。


· 直接基因組編輯指的是利用CRISPR-Cas9或堿基編輯策略,引入靶向DNA切割,從而實現(xiàn)DNA修復(fù)。


· 基因抑制和替換(SupRep)療法是通過使用短發(fā)夾RNA(shRNA)敲除WT和突變的內(nèi)源等位基因的表達,然后通過一個shRNA-免疫(shiMM)cDNA生成正常蛋白。


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圖2 四種主要基因治療策略及相關(guān)遺傳性心臟疾病類型


這些基因治療方法各有優(yōu)劣,對于每位心血管病患者來說,最合適的治療方法可能不同,另外基因檢測是基因治療的基礎(chǔ),因此需要綜合考慮基因檢測結(jié)果以及基因治療方法的優(yōu)點和缺點為心血管病患者制定個性化的治療方案。


安智因生物遺傳性心血管病基因檢測項目介紹



對于臨床確診或疑似遺傳性心血管病患者,可選擇安智因遺傳性心血管病相關(guān)的基因組合檢測或更全面的全外顯子組檢測(WES),檢出(可能)致病變異不僅可以輔助臨床明確診斷和鑒別診斷,找到患者發(fā)病的遺傳病因,并進行高危親屬篩查,鑒別攜帶相同遺傳病因的高危親屬,早預(yù)防早治療;還可以指導(dǎo)臨床治療和預(yù)后,以及優(yōu)生優(yōu)育:


?  家族性高膽固醇血癥基因組合檢測主要檢測23個與家族性高膽固醇血癥及與其臨床表現(xiàn)類似的其他脂質(zhì)紊亂相關(guān)的致病基因;


?  遺傳性心肌病基因組合檢測主要檢測79個與擴張型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病等遺傳性心肌病及與其臨床表現(xiàn)類似的其他疾病相關(guān)的致病基因;


?  遺傳性心律失?;蚪M合檢測主要檢測58個與長QT綜合征、短QT綜合征、Brugada綜合征、兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速等遺傳性心律失常相關(guān)的致病基因;


?  遺傳性心肌病/離子通道病基因組合檢測主要檢測216個與多種遺傳性心肌病/離子通道病及其擬表型(擴張型心肌病、肥厚型心肌病、長QT綜合征、短QT綜合征等)相關(guān)的致病基因;


?  全外顯子組基因檢測包括但不限于涉及心血管、腎臟、神經(jīng)、肌肉、骨骼、內(nèi)分泌、血液、免疫、皮膚、視力等系統(tǒng)至少12大類3000余種單基因遺傳病相關(guān)的致病基因。


除了以上檢測項目,安智因還提供了與遺傳性心血管病相關(guān)的其他基因檢測,詳見下表:


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參考文獻

Bains S, Giudicessi JR, Odening KE, et.al. State of Gene Therapy for Monogenic Cardiovascular Diseases. Mayo Clin Proc. 2024 Apr;99(4):610-629.


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