針對(duì)胃腸道腫瘤驅(qū)動(dòng)基因的分子靶向治療已成為晚期腫瘤治療不可或缺的組成部分,伴隨而來的是,臨床對(duì)篩選獲益人群的分子標(biāo)志物檢測(cè)的需求日益增長(zhǎng)。例如,RAS和BRAF檢測(cè)是預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者能否從EGFR TKI靶向治療中獲益的分子標(biāo)志物。目前,多項(xiàng)針對(duì)胃腸道腫瘤靶向治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行,包括胰腺癌的聚(腺苷二磷酸核糖)聚合酶(PARP)抑制劑、結(jié)腸癌的BRAF抑制劑,以及膽道癌的異檸檬酸脫氫酶(IDH)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)抑制劑。繼上一期的MSI-H、PD-1/PD-L1與HER2之后,本文總結(jié)了胃腸道腫瘤靶向治療的其他5種分子標(biāo)志物,包括BRAF、NTRK、PARP、IDH和FGFR-2。
BRAF是Raf激酶家族的一員,通過MAPK信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖。突變型BRAF參與許多腫瘤的發(fā)病機(jī)制,也見于良性疾病中。5%~15%的結(jié)直腸癌患者攜帶BRAF突變,通常與女性和右側(cè)結(jié)腸癌有關(guān)。BRAF V600E占BRAF激活突變的95%,并與預(yù)后不良相關(guān)。相關(guān)研究已充分證實(shí),具有RAS突變的腫瘤患者(包括NRAS和KRAS非外顯子2突變、BRAF突變和右側(cè)結(jié)腸腫瘤)不能從EGFR抑制中獲益。
由于EGFR的適應(yīng)性耐藥,BRAF抑制劑單藥以及BRAF和MEK抑制劑聯(lián)合用于黑色素瘤治療的嘗試均未成功。然而,BEACON試驗(yàn)(一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)),納入665名攜帶BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性CRC患者,這些患者在此前的一線或二線治療后出現(xiàn)進(jìn)展,研究發(fā)現(xiàn),與化療+西妥昔單抗(cetuximab)對(duì)照組相比,康奈非尼(encorafenib)+比美替尼(binimetinib)+西妥昔單抗(cetuximab)三聯(lián)治療組中位OS獲益(5.4個(gè)月 vs.9.0個(gè)月),ORR值為26% vs 2%??的畏悄?encorafenib)+比美替尼(binimetinib)雙聯(lián)治療組的中位OS為8.4個(gè)月。繼續(xù)隨訪6個(gè)月后,三聯(lián)治療組和雙聯(lián)治療組患者的中位OS均為9.3個(gè)月,ORR值相似分別為27%和20%;而對(duì)照組的中位OS為5.9個(gè)月,ORR為2%。三聯(lián)治療組、雙聯(lián)治療組和對(duì)照組中,≥3級(jí)不良事件率(AEs)分別為58%、50%和61%。雙聯(lián)治療組的AE較少,AE≥3級(jí)的患者不超過6%。2020年4月8日,美國(guó)FDA批準(zhǔn)康奈非尼和西妥昔單抗聯(lián)合用于治療攜帶BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者,這些患者已經(jīng)接受過一種或兩種前期療法。針對(duì)三聯(lián)療法一線治療的II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行(ANCHOR-CRC,NCT03693170),該試驗(yàn)曾用于未經(jīng)治療的BRAF V600E突變型mCRC患者。
與肝外膽管癌(cholangiocarcinoma, CCA)或膽囊癌相比,BRAF突變?cè)诟蝺?nèi)膽管癌(iCCA)中最常見。1%~22%的腫瘤患者攜帶BRAF突變,但由于采用IHC而非PCR檢測(cè)方法,該突變率可能被低估。BRAF抑制劑威羅非尼(vemurafenib)的療效在包括CCA在內(nèi)的多個(gè)癌種中被評(píng)估,其響應(yīng)率為12% (1/8的PR)。ROAR研究是一項(xiàng)包含9個(gè)隊(duì)列的籃子試驗(yàn)(basket trial),納入178名攜帶BRAF V600E突變的罕見腫瘤患者,給予達(dá)拉非尼(dabrafenib)和曲美替尼(trametinib)聯(lián)合用藥。膽道癌隊(duì)列包括35例患者,其中80%已接受過兩次及以上的治療。ASCO 2019 GI研討會(huì)公布的初步結(jié)果顯示,響應(yīng)率為42%,中位OS為11.7個(gè)月。該試驗(yàn)和其他前瞻性試驗(yàn)的更多數(shù)據(jù)將陸續(xù)公布(NCT01713972,NCT01902173)。
神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)原肌球蛋白受體激酶是一個(gè)蛋白家族,包括TRKA(由NTRK1編碼),TRKB(由NTRK2編碼)和TRKC(由NTRK3編碼),由細(xì)胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域組成。這些酪氨酸激酶在神經(jīng)發(fā)育中是不可或缺的。正常情況下,配體結(jié)合激活激酶域,進(jìn)而導(dǎo)致下游信號(hào)的激活,包括Ras-Raf-MAPK、PI3K-Akt-mTOR和PLCc-PKC。NTRK基因的染色體重排導(dǎo)致的基因融合見于1%的多種類型的實(shí)體腫瘤。由此產(chǎn)生的TRK融合蛋白會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化、生長(zhǎng)和增殖。
基于LOXO-TRK-14001,NAVIGATE和SCOUT三項(xiàng)單臂試驗(yàn)的結(jié)果,FDA批準(zhǔn)拉羅替尼(larotrectinib)用于治療攜帶NTRK基因融合的成年和兒童局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者。研究納入55名患者,年齡介于4個(gè)月至76歲,71%的患者在1年后持續(xù)緩解,55%的患者存活無進(jìn)展(PFS)。研究中的2例CCA患者,1例反應(yīng)良好,另1例進(jìn)展。本研究還包括4例結(jié)腸癌和1例胰腺癌,在治療期間,所有患者的腫瘤大小都有超過30%的實(shí)質(zhì)性變化。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一個(gè)由18個(gè)成員組成的酶家族,在維持基因組穩(wěn)定性中起著不可或缺的作用。PARP-1和PARP-2與DNA損傷修復(fù)(DNA damage repair, DDR)密切相關(guān),且在結(jié)構(gòu)上相似。基因組不穩(wěn)定性普遍存在于人類腫瘤中,然而,DNA雙鏈斷裂是其中最嚴(yán)重的DNA損傷類型。機(jī)體通過非同源末端連接(non-homologous end-joining, NHEJ)和同源重組修復(fù)(homologous recombination repair, HRR)對(duì)DNA雙鏈斷裂進(jìn)行修復(fù),這是對(duì)DDR的補(bǔ)充。當(dāng)NHEJ缺陷時(shí),將激活PARP-1依賴的末端連接以協(xié)助修復(fù)。在腫瘤細(xì)胞中,這些PARP酶繼續(xù)修復(fù)DNA損傷。PARP抑制劑的作用是防止腫瘤細(xì)胞中PARP酶對(duì)DNA的修復(fù),并且在缺乏HRR的腫瘤細(xì)胞中特別有效,從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡,這一過程稱為合成致死性。BRCA基因是參與HRR過程的基因之一,當(dāng)BRCA基因發(fā)生突變時(shí),PARP就會(huì)被抑制,在單鏈DNA斷裂的位點(diǎn)捕獲PARP,從而阻止這些單鏈DNA的修復(fù),進(jìn)而產(chǎn)生雙鏈DNA斷裂。4%~7%的胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)患者存在胚系BRCA突變。
Kaufman等首先在一項(xiàng)多中心非隨機(jī)II期試驗(yàn)中評(píng)估了奧拉帕利(olaparib)單藥療效,研究納入攜帶BRCA1/2胚系突變的晚期腫瘤患者,其中23例為PDAC患者,74%攜帶BRCA2突變。該亞組的緩解率為21.7%,其中1名患者為CR,4名患者為PR。35%的患者在第8周時(shí)病情穩(wěn)定。POLO試驗(yàn)是一項(xiàng)Ⅲ期多中心雙盲、安慰劑對(duì)照研究,納入154名攜帶胚系BRCA突變(gBRCAm)的轉(zhuǎn)移性PDAC患者,患者在接受一線鉑類化療至少16周沒有出現(xiàn)疾病進(jìn)展,3:2隨機(jī)接受奧拉帕利和安慰劑治療。奧拉帕利組的PFS中位數(shù)為7.4個(gè)月,安慰劑組為3.8個(gè)月。基于此項(xiàng)研究,2019年12月27日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)奧拉帕利用于一線鉑類化療方案至少16周仍未取得進(jìn)展且攜帶致病或可能致病胚系BRCA突變(gBRCAm)的成年轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌患者的維持治療。
異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase, IDH)是Krebs循環(huán)的一種酶,可將異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸(alphaketoglutarate, AKG)。AKG是許多酶的輔因子如DNA和組蛋白修飾劑。iCCA中的IDH1和IDH2突變率為15%-20%。大多數(shù)是功能獲得性突變。IDH突變使得AKG轉(zhuǎn)化為戊二酸2-OH(2-HG)。隨后,2-HG競(jìng)爭(zhēng)性抑制以AKG為輔助因子的酶,導(dǎo)致基因功能失調(diào)。值得注意的是,IDH1遺傳學(xué)異常與臨床預(yù)后不相關(guān)。
Tibsovo (ivosidenib)是一種IDH1酶的口服靶向抑制劑。在I-II期試驗(yàn)中,73名攜帶IDH突變的CCA患者接受ivosidenib治療,該試驗(yàn)的中位PFS為3.8個(gè)月,其中6個(gè)月PFS為40.1%,12個(gè)月PFS為21.8%。隨后啟動(dòng)的ClarIDHy是一項(xiàng)全球隨機(jī)III期臨床試驗(yàn),納入185名既往接受過1~2次治療、攜帶IDH1基因突變的晚期膽管癌患者,2 :1隨機(jī)接受口服ivosidenib或安慰劑治療,兩組PFS分別為2.7個(gè)月和1.4個(gè)月,ivosidenib組患者6個(gè)月和12個(gè)月的PFS分別為32%和22%。然而,總體疾病控制率為53%(疾病穩(wěn)定和部分反應(yīng))。2019年5月,ClarIDHy試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)。結(jié)果線上,與接受安慰劑的患者相比,Tibsovo的PFS顯著改善。目前,針對(duì)另一種IDH1抑制劑BAY143602療效評(píng)估的臨床試驗(yàn)(NCT02746081)正在進(jìn)行中。
成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)融合見于13%-17%的CCA,但主要見于iCCA,這些融合與預(yù)后良好相關(guān)。近期一項(xiàng)II期研究評(píng)估了BGJ398對(duì)攜帶FGFR2融合、突變或擴(kuò)增患者的影響,這些患者曾接受過化療,所有FGFR2融合患者都有放射反應(yīng)(48/61例患者)。融合患者的總緩解率為18.8%,疾病控制率為83.3%。中位PFS為5.8個(gè)月。
2019 ESMO年會(huì)公布了FIGHT-202的研究數(shù)據(jù)(NCT02924376),F(xiàn)IGHT-202是一項(xiàng)評(píng)估pemigatinib(一種選擇性、強(qiáng)效的口服FGFR1、2和3抑制劑)療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn),納入146名既往接受過治療的局部晚期轉(zhuǎn)移性CCA患者,分為A組(FGFR2基因重組/融合,107人)、B組(其他FGF/FGFR基因突變,20人)或C組(無FGF/FGFR基因突變,18人)。三名患者獲得完全緩解,總緩解率為35.5%;中位反應(yīng)時(shí)間為7.5個(gè)月,疾病控制率為82%;中位PFS為6.9個(gè)月,中位OS為21.1個(gè)月。在ESMO公布報(bào)告時(shí),OS尚未達(dá)到。
綜上所述,晚期胃腸道惡性腫瘤的靶向治療總結(jié)如下:1)dMMR/MSI-H可預(yù)測(cè)任何實(shí)體腫瘤的免疫治療效果;2)攜帶RAS和BRAF V600突變的mCRC患者可從EGFR抑制劑中獲益;3)攜帶V600突變的膽管癌患者可從BRAF和MEK抑制劑的聯(lián)合治療中獲益,但攜帶V600突變的結(jié)直腸癌患者還需聯(lián)合EGFR抑制劑;4)HER-2擴(kuò)增可指導(dǎo)胃癌、膽管癌和大腸癌患者的曲妥珠單抗和其他HER2靶向治療;5)PD-L1 CPS評(píng)分可預(yù)測(cè)pembrolizumab治療難治性轉(zhuǎn)移性GEJ癌癥的獲益;6)PARP抑制劑用于攜帶BRCA胚系突變胰腺腺癌患者的維持治療,以及IDH和FGFR抑制劑用于IDH1 或FGFR2基因突變膽道癌的維持治療。
參考文獻(xiàn)
Jasmine C Huynh., Erin Schwab., et al. Recent Advances in Targeted Therapies for Advanced Gastrointestinal Malignancies. Cancers (Basel). 2020 May 6;12(5): E1168.