心臟淀粉樣變性(Cardiac amyloidosis,CA)是一種浸潤(rùn)性限制性心肌病,由蛋白錯(cuò)誤折疊形成的淀粉樣原纖維積聚在心臟間質(zhì)引起。在過(guò)去,CA被認(rèn)為是一種罕見(jiàn)病,其患病率和重要性被大大低估;而現(xiàn)在,隨著對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和診斷能力的不斷提高,診斷為心臟淀粉樣變性患者人數(shù)顯著增加。那些曾經(jīng)被誤診為射血分?jǐn)?shù)保留的未分化心衰(HFPEF)患者、反常的低流量/低梯度主動(dòng)脈瓣狹窄患者或其他原因無(wú)法解釋的左心室肥厚患者逐漸被確診。
最常見(jiàn)的一種CA類(lèi)型是由突變或野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白聚集體引起的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(ATTR)。將ATTR與其他類(lèi)型的淀粉樣變性?。ㄓ绕涫禽p鏈淀粉樣變)區(qū)分開(kāi)來(lái)至關(guān)重要。新興的靶向ATTR療法可能改善以前僅接受姑息治療的患者的預(yù)后。
ATTR的類(lèi)型
ATTR可以是遺傳型也可以是野生型。遺傳型或突變型ATTR(mATTR)是由TTR基因突變導(dǎo)致TTR蛋白淀粉樣變性引起。mATTR被認(rèn)為是一種罕見(jiàn)病,目前估計(jì)在全球范圍內(nèi)有50000名患者。雖說(shuō)它在世界范圍內(nèi)均有分布,但在葡萄牙、意大利北部、日本、瑞典和塞浦路斯等地區(qū)更為流行。mATTR以常染色體顯性方式遺傳,具有可變的外顯率。目前發(fā)現(xiàn)已有120多個(gè)TTR 基因上的突變,其表型因突變而異,且并非所有突變都表現(xiàn)為淀粉樣變性。最常見(jiàn)的表型是顯性神經(jīng)病變、顯性心肌病或混合型。最常見(jiàn)的一個(gè)突變是V122I,在大約3-4%的非裔美國(guó)人中檢測(cè)到,主要與心臟臨床表現(xiàn)有關(guān);其它心肌病TTR 突變是L111M和I68L。最常見(jiàn)的神經(jīng)病變相關(guān)突變是V30M,然而,可能與晚發(fā)性疾病的混合表型有關(guān)。其他不太常見(jiàn)的mATTR臨床表現(xiàn)包括眼部異常(包括導(dǎo)致視力逐漸喪失的玻璃體混濁和導(dǎo)致慢性開(kāi)角型青光眼的小梁網(wǎng)阻塞)、腎損害(腎病綜合征和進(jìn)行性腎功能衰竭),很少累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。mATTR的預(yù)后根據(jù)突變類(lèi)型、原纖維類(lèi)型以及家族史而有顯著差異。然而,主要的預(yù)后決定因素是是否存在心臟受累的情況,因?yàn)樾乃セ颊叽_診后的中位生存期為2.5-3.5年,而僅表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)病變的患者的中位生存期為8-10年。
盡管野生型TTR(wtATTR)錯(cuò)誤折疊的原因尚未闡明,但推測(cè)與異常的蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)和衰老相關(guān)的翻譯后修飾相關(guān)。wtATTR主要影響老年人,通常是70-75歲以上老年人,其中90%以上是男性。雖然不能準(zhǔn)確估計(jì)ATTR的患病率,但在某些患者群體中似乎很常見(jiàn)。最近的數(shù)據(jù)顯示,在HFPEF患者中,wtATTR的發(fā)生率高達(dá)13%,在接受經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的主動(dòng)脈瓣狹窄患者中為16%,在接受外科置換術(shù)的患者中為5%,在假定的肥厚型心肌病患者中為5%。此外,在因其他原因接受骨閃爍掃描(BS)的無(wú)癥狀患者中,偶然發(fā)現(xiàn)ATTR占1–3%。wtATTR表現(xiàn)為以心臟受累為主。然而,也可觀(guān)察到肌肉骨骼受累,臨床表現(xiàn)為腕管綜合征、椎管狹窄和肱二頭肌肌腱斷裂。在大多數(shù)情況下,wtATTR進(jìn)展緩慢,但可能在最初的緩慢進(jìn)展階段后突然出現(xiàn)晚期難治性心衰的癥狀??偟膩?lái)說(shuō),根據(jù)心力衰竭的嚴(yán)重程度,確診后的中位生存期約為3.5年。
不同心臟淀粉樣變性的特征
wtATTR與mATTR的遺傳分析
所有確診ATTR的病例應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)以區(qū)分wtATTR和mATTR,即使沒(méi)有淀粉樣變性或多發(fā)性神經(jīng)病的家族史,因?yàn)閙ATTR的外顯率在家族和原籍國(guó)的突變中是可變的?;驒z測(cè)沒(méi)有年齡限制,有些突變可能在70歲以上首次引起癥狀。如果確診為mATTR,則需要進(jìn)行遺傳咨詢(xún)和親屬篩查,以確定和隨訪(fǎng)無(wú)癥狀攜帶者。ATTR亞型的鑒定可能影響治療選擇。目前,心臟ATTR(突變型和野生型)已批準(zhǔn)的治療方法僅包括淀粉樣蛋白穩(wěn)定劑,多發(fā)性神經(jīng)病變(伴或不伴心肌?。﹎ATTR已批準(zhǔn)的治療方法是TTR沉默子(patisiran和inotersen)。
新興的靶向ATTR療法可能改善預(yù)后
TTR 基因沉默子是一種反義寡核苷酸或小RNA干擾分子,通過(guò)使其信使RNA(mRNA)失活來(lái)抑制TTR 基因的表達(dá)。目前被批準(zhǔn)的沉默子包括小RNA干擾分子patisiran和反義寡核苷酸inotersen。patisiran和inotersen均已被批準(zhǔn)僅用于1或2期多發(fā)性神經(jīng)病mATTR患者;同時(shí)在心臟受累的mATTR患者中,兩種藥物對(duì)心臟功能和利鈉肽參數(shù)也有所改善。Vutrisiran是一種目前仍處于研究狀態(tài)的siRNA(每3個(gè)月皮下注射一次),目前正在針對(duì)mATTR進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)。然而,上述這些藥物在wtATTR中的應(yīng)用還沒(méi)有得到批準(zhǔn),但正在進(jìn)行研究評(píng)估這些藥物在該人群中作用。
PRX004是一種單克隆抗體,設(shè)計(jì)用于特異性結(jié)合并從受累器官中抽提TTR淀粉樣纖維。目前正在mATTR(NCT03336580)的1期臨床試驗(yàn)中研究PRX004的耐受性和藥理特性。AG10是一種研究性TTR穩(wěn)定劑,模擬穩(wěn)定變體T139M對(duì)TTR四聚體的作用。AG10在心臟受累型ATTR中的安全性和TTR穩(wěn)定作用在一項(xiàng)第2期安慰劑對(duì)照研究中得到了檢驗(yàn),在該研究中,AG10被證明是有效的,同時(shí)劑量依賴(lài)性TTR穩(wěn)定是具有可接受的安全性的。目前AG10已進(jìn)入心臟受累型ATTR的3期臨床試驗(yàn)(ATTRIBUTE-CM試驗(yàn),NCT03860935)。
奧地利和意大利共識(shí):心臟淀粉樣變性
無(wú)獨(dú)有偶,前不久來(lái)自?shī)W地利的多學(xué)科研究者們和來(lái)自意大利的多中心研究者們都就心臟淀粉樣變性診斷和治療發(fā)表了共識(shí)聲明,在聲明里也都明確指出:對(duì)于確診為ATTR淀粉樣變性的患者,建議進(jìn)行TTR 基因測(cè)序,因?yàn)樗梢詤^(qū)分wtATTR和mATTR。這對(duì)于目前治療方案的選擇、家庭成員的篩查和預(yù)后的改善評(píng)估都非常重要。淀粉樣變性的攜帶者通常只在成年后期出現(xiàn)最初癥狀。在出現(xiàn)癥狀前進(jìn)行基因檢測(cè)(即對(duì)先證者的無(wú)癥狀親屬進(jìn)行相應(yīng)的基因檢測(cè)篩查),如早期確診就可以開(kāi)展淀粉樣變性的早期治療,從而可能改善患者預(yù)后。
同時(shí)要指出的是,基因檢測(cè)對(duì)先證者的兄弟姐妹的潛在益處要大于對(duì)后代的益處。事實(shí)上,先證者的兄弟姐妹,尤其是那些接近預(yù)期發(fā)病年齡的個(gè)體,在之后不久患上臨床疾病的風(fēng)險(xiǎn)非常高,因此應(yīng)該優(yōu)先考慮進(jìn)行基因檢測(cè)篩查。通過(guò)基因檢測(cè)可能會(huì)確診心肌病型ATTR,而不是先前誤診的高血壓或肥厚型心肌病。高危人群應(yīng)在癥狀性疾病的預(yù)測(cè)發(fā)病年齡前10年內(nèi)開(kāi)始監(jiān)測(cè)。然后,對(duì)基因檢測(cè)確認(rèn)攜帶者的隨訪(fǎng)將在6個(gè)月后進(jìn)行,然后每12-24個(gè)月進(jìn)行一次,之后隨著癥狀性疾病預(yù)測(cè)發(fā)病年齡的接近,隨訪(fǎng)將變得更加頻繁,特別是那些與疾病進(jìn)展更快相關(guān)的基因型攜帶者(即Val30Met、Gly47Glu、Ser77Tyr、Glu89Gln)。
參考文獻(xiàn):
1.Bistola Vasiliki,Parissis John,Foukarakis Emmanouil et al. Practical recommendations for the diagnosis and management of transthyretin cardiac amyloidosis.[J] .Heart Fail Rev, 2021, Jan 15..
2.Bonderman Diana,P?lzl Gerhard,Ablasser Klemens et al. Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: an interdisciplinary consensus statement.[J] .Wien Klin Wochenschr, 2020, 132: 742-761.
3.Grandis M,Obici L,Luigetti M et al. Recommendations for pre-symptomatic genetic testing for hereditary transthyretin amyloidosis in the era of effective therapy: a multicenter Italian consensus.[J] .Orphanet J Rare Dis, 2020, 15: 348.
關(guān)于心肌病及相關(guān)內(nèi)容的更多介紹,詳見(jiàn):
《TTN基因上的截短變異導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病的臨床表型和預(yù)后》
《Nature子刊最新研究——常見(jiàn)的遺傳變異和可改變的危險(xiǎn)因素是肥厚型心肌病易感性和表達(dá)性的基礎(chǔ)》
《CSRP3 p.(Cys150Tyr)變異與雜合個(gè)體的遲發(fā)性肥厚型心肌病相關(guān)》
《運(yùn)動(dòng)越多,肥厚型心肌病患者的死亡率越低——《英國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志》的最新研究》
咨詢(xún)服務(wù)熱線(xiàn)
+86 10 5849 9280