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馬凡綜合征和Ehlers-Danlos綜合癥及其相關(guān)疾病中的親代嵌合體現(xiàn)象
發(fā)布時(shí)間:2021-04-21 19:00:00來(lái)源:
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馬凡綜合征(Marfan syndrome,MFS)是一種遺傳性結(jié)締組織疾病(heritable connective tissue disorder,HCTD),由FBN1基因上的的致病變異(通常是新發(fā)變異)引起。Bertrand Chesneau等人回顧了333名攜帶FBN1致病變異的患者,評(píng)估馬凡綜合征嵌合體的頻率。結(jié)果發(fā)現(xiàn):(1)攜帶新發(fā)變異患者的數(shù)量明顯高于傳統(tǒng)預(yù)期人數(shù)(約為50%,而非預(yù)期的25%);(2)約5%的FBN1致病性變異并非是預(yù)期的新發(fā)變異,而是生殖腺嵌合體遺傳(3個(gè)家庭)。


MFS患者FBN1新發(fā)變異親本嵌合體的頻率


333名先證者攜帶FBN1致病性變異。其中,38名患者沒(méi)有家族史信息,沒(méi)有可用的父母DNA,被排除在研究之外(圖1)。剩余的295名患者,一半有MFS家族史(146/295),一半是散發(fā)性患者(149/295)。對(duì)141名先證者的雙親進(jìn)行分子分析(62個(gè)先證者直接測(cè)序法結(jié)合高分辨率熔解曲線分析技術(shù)(High Resolution Melting Analysis,HRMA),結(jié)果顯示:59名(41.8%)患者FBN1突變遺傳自雜合親本,79名(56.0%)患者FBN1突變?yōu)樾掳l(fā)突變,3例患者(MF0014,MF0050,MF0140,2.1%)親本的FBN1突變存在嵌合體現(xiàn)象。


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圖1 研究流程圖


親本共分離結(jié)果顯示,3個(gè)先證者(MF0014、MF0050、MF0140)的一個(gè)親本分別存在FBN1(NM_000138.5):c.1095C>A,c.3158G>A和NG_008805.2(NM_000138.5):c.2678-1G>C(M0078,M0277,M0336)變異。表1和圖2總結(jié)了這些家系的臨床資料。


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表1 FBN1生殖腺/胚系和體細(xì)胞嵌合體父母及其患兒的臨床資料


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圖2  4個(gè)親本嵌合體的家系圖譜。填充符號(hào)表示受影響的雜合子患者,陰影符號(hào)表示嵌合體患者



其它HCTD嵌合體


我們鑒定了51個(gè)FBN1以外基因?qū)е碌募易逍孕刂鲃?dòng)脈瘤/夾層(familial thoracic aortic aneurysm/dissection,F(xiàn)TAAD)家庭。通過(guò)對(duì)下列基因之一的變異進(jìn)行致病性判定證實(shí)疾病診斷:TGFBR2 (n = 21),TGFBR1 (n = 8),SMAD3 (n = 7),TGFB3 (n = 4),ACTA2 (n = 2),FBN2 (n = 2),LOX(n = 2),MYH11(n = 1),MYLK (n = 1),SKI(n = 1)和COL5A1 (n = 1)。其中,對(duì)22個(gè)親本進(jìn)行分子分析,在一個(gè)家庭(MF0519)中發(fā)現(xiàn)了父親COL5A1基因嵌合體。MF0519家系圖譜如圖2所示。


直接測(cè)序法、HRMA和NGS檢測(cè)嵌合體變異的比對(duì)


HRMA和NGS都能檢測(cè)到這四種嵌合變異,且變異等位基因頻率(variant allele frequency,VAF)一致(0-6%的差異)。直接測(cè)序法未能檢測(cè)到FBN1c.3158G>A(突變頻率最低)嵌合體。


   小結(jié)


研究結(jié)果表明,半數(shù)MFS患者屬于散發(fā)性,比通常預(yù)期的更為頻繁。并且,在MFS患者中約5%患者是親本合子后嵌合體。首次發(fā)表的MFS中親本嵌合的評(píng)估強(qiáng)調(diào)了嵌合變異對(duì)臨床實(shí)踐的主要影響,以及在常規(guī)實(shí)踐中使用足夠敏感性分析檢測(cè)嵌合體的重要性。


參考文獻(xiàn)

Chesneau Bertrand,Plancke Aurélie,Rolland Guillaume et al. Parental mosaicism in Marfan and Ehlers-Danlos syndromes and related disorders.[J] .Eur J Hum Genet, 2021, Jan 7.


關(guān)于主動(dòng)脈病及相關(guān)檢測(cè)的更多介紹,詳見:

《FBN1基因罕見的體細(xì)胞嵌合體導(dǎo)致馬凡綜合征》

《兇險(xiǎn)的主動(dòng)脈疾病,早發(fā)現(xiàn)、早治療是關(guān)鍵》

《亞洲心血管與胸腔年鑒最新綜述:胸主動(dòng)脈瘤遺傳學(xué)詞典》

《Cell:常見的復(fù)雜冠狀動(dòng)脈疾病的遺傳學(xué)研究》

《Circulation Research主動(dòng)脈病專欄:主動(dòng)脈瘤形成的細(xì)胞學(xué)機(jī)制》

《遺傳性胸主動(dòng)脈瘤/夾層基因檢測(cè)及臨床診療專家共識(shí)》正式發(fā)布

《Circulation Research主動(dòng)脈病專欄:主動(dòng)脈瘤概要》


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