多發(fā)性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一種以骨髓中積聚漿細(xì)胞為特征的惡性腫瘤，可導(dǎo)致骨質(zhì)破壞和骨髓衰竭。盡管MM病變?cè)谛螒B(tài)學(xué)上可能相似，但根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)可將患者分為不同的危險(xiǎn)組。國(guó)際骨髓瘤工作組建議將高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常定義為至少伴有t(4;14)、t(14;16)或del17p任意一個(gè)。高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常的MM患者預(yù)后較差。Weisel K等進(jìn)行了一項(xiàng)基于細(xì)胞遺傳學(xué)的CASTOR亞組分析，評(píng)估達(dá)雷木單抗+硼替佐米+地塞米松治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者（RRMM）40個(gè)月的療效和安全性。結(jié)果顯示，與Vd治療組（硼替佐米+地塞米松）相比，DVd治療組（達(dá)雷木單抗+硼替佐米+地塞米松）的中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）顯著延長(zhǎng)，微小殘留?。╩inimal residual disease，MRD）陰性和持續(xù)MRD陰性患者的比例顯著升高；DVd治療組與Vd治療組的安全性相似。

498名患者隨機(jī)接受DVd治療和Vd治療，DVd組251名，Vd組247名。356名（71%）患者接受細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)，283名（57%）采用FISH檢測(cè)，217名（44%）采用核型分析，144名（29%）患者同時(shí)使用兩種方法檢測(cè)。表1展示以細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)為基礎(chǔ)的患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、基線疾病和臨床特征。在達(dá)到完全緩解（complete response，CR）或療效更好的患者中，有15（16%）名患者未進(jìn)行MRD評(píng)估。

表1 患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、基線疾病和臨床特征

DVd 達(dá)雷木單抗/硼替佐米/地塞米松，Vd硼替佐米/地塞米松，ISS國(guó)際分期系統(tǒng)，ECOG東部腫瘤協(xié)作組，ASCT自體干細(xì)胞移植，PI蛋白酶體抑制劑，IMiD免疫調(diào)節(jié)藥物，F(xiàn)ISH熒光原位雜交

注：由于四舍五入百分比可能不等于100%。a. 基于FISH/核型檢測(cè)；b. 具有t (4;14)， t(14;16)，或del17p異常的高危細(xì)胞遺傳學(xué)患者；c. ISS階段是基于血清β2-微球蛋白和白蛋白的結(jié)合；d. 具有≥2個(gè)t(4;14)，t(14;16)，或del17p異常的患者。

在標(biāo)危和高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常亞組中，分別有170（62%）和50（68%）名患者中止治療（表2）。因病情進(jìn)展而停藥的Vd治療患者中，標(biāo)危亞組9名（共34名），高危亞組2名（共12名），這些患者隨后接受達(dá)雷木單抗單藥治療。

表2 中止治療患者的細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)

a. 基于FISH/核型檢測(cè)；b. 具有t (4;14)， t(14;16)，或del17p異常的高危細(xì)胞遺傳學(xué)患者；c. 安全人口；d. 治療結(jié)束前“患者中止治療”的原因。

在平均40個(gè)月的隨訪后，與Vd治療組相比，DVd治療組患者的中位PFS顯著延長(zhǎng)（標(biāo)危：16.6m vs. 6.6m，P＜0.0001，圖1a；高危：12.6m vs. 6.2m，P=0.0106，圖1b）。既往接受過(guò)至少1種治療的患者中，相比Vd，DVd治療組患者的中位PFS顯著延長(zhǎng)（標(biāo)危：29.8m vs. 7.5m，P＜0.0001，圖1c；高危：20.1m vs. 8.4m，P = 0.0026，圖1d）。

ITT/生物標(biāo)記風(fēng)險(xiǎn)人群(ITT人群中符合生物標(biāo)記風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的患者)中的PFS：a標(biāo)危細(xì)胞遺傳學(xué)異?；颊遙高危細(xì)胞遺傳學(xué)異?；颊摺＜韧?種治療方案的PFS患者：c標(biāo)危細(xì)胞遺傳學(xué)患者和d高危細(xì)胞遺傳學(xué)異?；颊?。CI，置信區(qū)間；DVd，達(dá)雷木單抗加硼替佐米/地塞米松；HR，風(fēng)險(xiǎn)比；ITT，意向治療；PFS，無(wú)進(jìn)展生存率；Vd，硼替佐米/地塞米松

DVd治療組較Vd治療組有更高的總緩解率（overall response rate, ORR）（標(biāo)危：84% vs. 62%，P＜0.0001；高危：85% vs. 56%，P = 0.0512），包括完全緩解或更好的響應(yīng)（標(biāo)危：28% vs. 10%；高危：28% vs. 6%），以及非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR）或更好的響應(yīng)（標(biāo)危：62% vs. 28%，P＜0.0001；高危：59% vs. 32%，P = 0.1259；表3)。相比Vd，DVd患者達(dá)到VGPR的中位時(shí)間更短（標(biāo)危：3.5m vs.未評(píng)估，P＜0.0001；高危：3.5m vs. 6.2m；P = 0.1004)。

在DVd治療組中，MRD陰性患者（<10-5）的比例高于Vd組（標(biāo)危：11% vs. 3%，P=0.0091；高危：15% vs. 0%，P=0.0271）。與Vd組相比，DVd治療組患者的MRD陰性持續(xù)至少6個(gè)月，與細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)無(wú)關(guān)。DVd組中有2例（1%）標(biāo)?；颊吆?例（8%）高危患者的MRD陰性持續(xù)至少12個(gè)月，而Vd組兩種亞組均無(wú)MRD陰性。

表3標(biāo)危和高危細(xì)胞遺傳學(xué)異?；颊叩木徑饴屎蚆RD陰性比例

a. 具有t (4;14)， t(14;16)，或del17p異常的高危細(xì)胞遺傳學(xué)患者; b. 響應(yīng)評(píng)估人口；c. ≥CR=sCR+CR；d. ≥VGPR=sCR+CR+VGPR；

e. ITT人口（標(biāo)危：DVd，n = 141；Vd，n = 140；高危：DVd，n = 40；Vd, n = 35）。

與Vd組相比，DVd治療組患者的后線治療中位PFS延長(zhǎng)（PFS on the subsequent line of therapy）（標(biāo)危：34.2m vs. 18.5m，P＜0.0001，圖2a；高危：28.1m vs. 19.7m，P = 0.0915，圖2b)。在既往接受過(guò)1種治療的患者中，DVd治療組患者中位PFS2較Vd組患者延長(zhǎng)（標(biāo)危：未評(píng)估 vs. 23.4m，P = 0.0009，圖2c；高危：34.9m vs. 25.1m，P = 0.1951，圖2d）。

圖2 基于細(xì)胞遺傳風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)的PFS2值

ITT/生物標(biāo)記風(fēng)險(xiǎn)人群(ITT人群中符合生物標(biāo)記風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的患者)中的PFS2：a標(biāo)危細(xì)胞遺傳學(xué)異常患者b高危細(xì)胞遺傳學(xué)異?；颊?。既往1種治療方案的PFS2患者：c標(biāo)危細(xì)胞遺傳學(xué)患者和d高危細(xì)胞遺傳學(xué)異?；颊摺I，置信區(qū)間；DVd，達(dá)雷木單抗加硼替佐米/地塞米松；HR，風(fēng)險(xiǎn)比；ITT，意向治療；PFS，后續(xù)治療的無(wú)進(jìn)展生存率；Vd，硼替佐米/地塞米松

在數(shù)據(jù)分析期間，高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常的患者中，DVd治療組有21例死亡，Vd治療組有23例死亡?？偵嫫跀?shù)據(jù)尚不成熟，隨訪仍在進(jìn)行中。

表4總結(jié)了至少25%的患者治療期間出現(xiàn)的所有不良事件（Treatment Emergent Adverse Event, TEAE），以及至少5%的患者治療期間出現(xiàn)的3/4級(jí)不良事件。由于藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥率在DVd組和Vd組相似（標(biāo)危：8% vs. 10%；高危：10% vs. 9%）。

表4 最常見(jiàn)的是任意級(jí)(25%的患者)和3/4級(jí)(5%的患者)治療誘發(fā)的不良事件

達(dá)雷木單抗是一種人源性IgGκ單克隆抗體，能靶向CD38并通過(guò)多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。達(dá)雷木單抗被批準(zhǔn)作為單藥或聯(lián)合治療復(fù)發(fā)難治性MM患者，1）與硼替佐米/地塞米松(Vd)或來(lái)那度胺/地塞米松(Rd)聯(lián)合治療既往接受過(guò)至少1種治療方案的MM患者，2）與泊馬度胺/地塞米松聯(lián)合治療既往接受過(guò)至少2種治療方案（包括來(lái)那度胺和蛋白酶體抑制劑）的MM患者，3）與硼替佐米/美法侖/強(qiáng)的松聯(lián)合或與來(lái)那度胺/地塞米松聯(lián)合用于新診斷的不適合自體干細(xì)胞移植的MM患者，4）與硼替佐米/沙利度胺/地塞米松聯(lián)合用于新診斷的適合移植的MM患者，5）單藥治療用于既往接受過(guò)至少三種方案治療、或?qū)Φ鞍酌敢种苿┖兔庖哒{(diào)節(jié)劑均無(wú)效的MM患者。

CASTOR亞組分析顯示，在平均40個(gè)月的隨訪后，無(wú)論細(xì)胞遺傳風(fēng)險(xiǎn)狀況如何，DVd治療組患者在PFS方面的獲益顯著優(yōu)于單純Vd治療組。值得注意的是，高危細(xì)胞遺傳異?；颊呓邮蹹Vd治療可獲得MRD陰性，這表明靶向CD38聯(lián)合其他標(biāo)準(zhǔn)治療方案有助于改善該群體的不良預(yù)后。在不遠(yuǎn)的將來(lái)，針對(duì)高危RRMM患者的治療方案選擇仍然存在分歧，潛在的治療方案包括達(dá)雷木單抗聯(lián)合泊馬度胺、卡非佐米或硼替佐米、來(lái)那度胺和地塞米松。