“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”（Precision Medicine, PM）是一種新興的疾病治療和預(yù)防方法，它考慮到每個人在基因、環(huán)境和生活方式等方面的個體差異，其主要目的是預(yù)測治療和預(yù)防措施，可能對個別患者或者具有共同特征的患者群體更有效。心臟離子通道病（Cardiac channelopathies）正逐步進(jìn)入PM時代，特別是長QT綜合征（LQTS, the long QT syndrome）。
心臟離子通道病（Cardiac channelopathies）
1995和1996年發(fā)現(xiàn)的三個與LQTS有關(guān)的基因?qū)z傳性心律失常的診斷和治療產(chǎn)生了重大影響。由于導(dǎo)致遺傳性心律失常疾病的大多數(shù)基因編碼離子通道或參與興奮-收縮偶聯(lián)的附屬蛋白，這些疾病被稱為心臟離子通道病，如LQTS、兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速、Brugada綜合征和短QT綜合征。
心臟離子通道病屬于主要表現(xiàn)在生命早期的單基因疾病，由于遺傳異質(zhì)性以及復(fù)雜環(huán)境和社會經(jīng)濟(jì)因素的影響，該疾病的臨床表型特征并不明顯，是PM研究的理想模型。對于PM的開發(fā)，有幾個層次值得考慮，如臨床特征、病情改善、體外模型、致病突變、藥物療效及毒副作用、模型預(yù)測，這些都很重要，并且有顯著的交叉點(diǎn)（見圖1）。
圖1. 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)分層（根據(jù)不同分層，對患者進(jìn)行動態(tài)風(fēng)險(xiǎn)分層）
遺傳學(xué)（Genetics）
到目前為止，已發(fā)現(xiàn)了17個與LQTS有關(guān)的基因。其中，包括三個主要基因：KCNQ1、KCNH2和SCN5A，占LQTS臨床病例的75%，分別對應(yīng)Ⅰ型長QT綜合征（LQT1）、Ⅱ型長QT綜合征（LQT2）和Ⅲ型長QT綜合征（LQT3）。LQT1型患者易在交感神經(jīng)激活狀態(tài)下發(fā)生心律失常，如體育運(yùn)動或情緒激動，相比之下，IKs水平正常的LQT2和LQT3患者在運(yùn)動時發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)較低。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，LQT1患者中99%的暈厥發(fā)生在游泳時，而LQT2患者中80%的暈厥是由突然的噪音引起，在LQT3患者中心律失常多發(fā)生在休息/睡眠期間。通過下一代測序（NGS）技術(shù)可以在數(shù)小時內(nèi)獲得基因組序列數(shù)據(jù)。變異位點(diǎn)的解讀主要依據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會（ACMG）指南，分為良性、可能良性、臨床意義未明、可能致病和致病5類，其中“臨床意義未明”（VUS）的變異是指缺乏支持其致病性的證據(jù)或存在爭議，該類變異在LQT1中約占19%，在LQT2中約占33%（見圖2）。
圖2.不同變異所占比例
患者特異性誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化的心肌細(xì)胞
（iPSC-CMs）
人類誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（Human induced pluripotent stem cells, iPSCs）可分化為心肌細(xì)胞（iPSC-CMs）。隨著時間的推移，分化效率已經(jīng)大大提高，目前已產(chǎn)生高度豐富的心肌細(xì)胞群，且具有研究通道病變所需的最低特征。iPSC-CMs作為PM實(shí)施的一個良好模型，可以更好地識別和管理心臟離子通道病。
目前，基于iPSC-CMs的平臺在心律失常領(lǐng)域研究藥物毒性最多的是藥物誘導(dǎo)LQTS （diLQTS）。盡管嚴(yán)格來說，diLQTS不是一種通道病變，但已證實(shí)，30%的diLQTS患者攜帶LQTS致病突變。在LQTS家系中，盡管攜帶相同的致病突變，但患者疾病嚴(yán)重程度不同。結(jié)合患者特異性iPSC-CMs、遺傳學(xué)、基因組編輯以及全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWASs），均可發(fā)現(xiàn)影響疾病嚴(yán)重程度的因素，這有助于建立一個更精確的心臟離子通道病風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)，從而影響臨床管理（見圖3）。
圖3. “精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)缺口”
結(jié)論
PM是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要演變，其發(fā)展速度之快令人印象深刻。PM依靠大量人群的數(shù)據(jù)、患者的基因和臨床特征以及先進(jìn)的技術(shù)，旨在通過有針對性的診斷和治療策略，改善風(fēng)險(xiǎn)分層，并進(jìn)行患者特異性管理，這對社會和醫(yī)療系統(tǒng)產(chǎn)生重大影響。然而，PM不應(yīng)該被認(rèn)為是一種全新的道路，而是一種“進(jìn)化”，這意味著在不拋棄多年積累的大量實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和知識的情況下取得的進(jìn)展。相信在未來的幾年里，PM可能會影響心臟離子通道病的診斷和治療。
參考文獻(xiàn)
Massimiliano Gnecchi, Luca Sala, Peter J Schwartz. Precision Medicine and cardiac channelopathies: when dreams meet reality. Eur Heart J. 2021 Mar 4.
關(guān)于心血管疾病的更多介紹，詳見：
《Genetics in Medicine：遺傳性心律失常變異解讀規(guī)則的修改建議——基于疾病隊(duì)列和人群控制的定量分析》
《Europace最新臨床研究：運(yùn)動限制對致心律失常性右室心肌病患者的基因型陽性家族成員具有保護(hù)作用》
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