摘要
近日,在Nature genetics雜志上發(fā)表了一篇題為“Common genetic variants and modifiable risk factors underpinhypertrophic cardiomyopathy susceptibility and expressivity”的文章,該文章經(jīng)全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS),鑒定出了12個HCM全基因組顯著易感性基因座。單核苷酸多態(tài)性(SNP)的可遺傳性顯示出較強的多基因影響,特別是對于肌小節(jié)陰性的HCM(64%的病例;h2g?=?0.34?±?0.02)。在一項驗證性研究中,遺傳風(fēng)險評分對HCM的發(fā)生率有顯著影響,最低五分位的發(fā)生率減半,最高五分位的發(fā)生率翻倍,同時也影響了肌小節(jié)變異攜帶者表型的嚴重程度。孟德爾隨機化研究指出,舒張壓(DBP)是肌小節(jié)陰性的HCM的關(guān)鍵可變危險因素,DBP的標準差增加會使HCM風(fēng)險增加四倍。常見的遺傳變異和可改變的危險因素在HCM中有重要的作用,建議在臨床上進行相關(guān)檢測。
背景介紹
肥厚型心肌?。℉CM)是一種常見的、嚴重的遺傳性心臟病,每500人中至少有1人患肥厚型心肌病,是成人早期和中期猝死,栓塞性中風(fēng)和心力衰竭的主要原因。肌小節(jié)性HCM是由肌絲基因突變引起的,是一種常染色體顯性遺傳疾病。然而,HCM具有外顯率低、表達可變的特點,這使診斷和預(yù)后面臨很大的挑戰(zhàn)。在更常見的肌小節(jié)陰性的情況下,病例往往是獨立的,但在家庭中常呈聚集性,這就需要在家庭中進行臨床監(jiān)測。
研究對象
研究對象為肥厚型心肌病登記處(HCMR)和罕見疾病生物資源(BRRD)中無關(guān)的HCM患者。單核苷酸多態(tài)性(SNP)的可遺傳性使用GREML-LDMS進行計算,很大一部分HCM風(fēng)險可歸因于常見(次要等位基因頻率(MAF)>0.01)SNPs(HCMRh2g=0.35±0.01; BRRD h2g=0.68±0.16))的累加效應(yīng)。最終對2,780例HCM患者和47,486例年齡和性別匹配的對照進行了全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)數(shù)據(jù)集的固定效應(yīng)逆方差meta分析,共分析了8,590,397個SNP。
研究結(jié)果
對所有HCM患者(包含肌小節(jié)陽性和肌小節(jié)陰性)進行分析,在12個基因座(P<5×10?8)中鑒定出13個獨立的全基因組顯著變異(見表1)。
表1 在全基因組顯著性閾值下與HCM獨立相關(guān)的變異
FHOD3基因座包含兩個獨立的全基因組顯著變異,rs4799426和rs118060942,并處于連鎖平衡(r2=0.01)。除了FHOD3之外,所有的基因座都是新發(fā)現(xiàn)的,FHOD3此前在HCM GWAS中有報道。此前的候選基因研究報道了BAG3和FHOD3與不同類型心肌病中的罕見變異相關(guān)聯(lián),BAG3和HSPB7基因座與擴張型心肌?。―CM)的常見變異相關(guān)聯(lián)。在HCM和DCM共有的基因座上,作用方向是相反的,HCM風(fēng)險等位基因此前被證明可以降低DCM的風(fēng)險。雖然其他一些基因座也編碼已知的心肌病基因(PLN和TTN),但未顯示主要的HCM和DCM肌絲基因座,這與導(dǎo)致這些基因改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)而不是表達水平的心肌病一致。排除極端多效性的rs28768976和由于致病性MYBPC3變異的長程連鎖不平衡而導(dǎo)致的rs78310129后,對所有HCM meta分析顯示,在5%FDR閾值下表現(xiàn)出與HCM獨立關(guān)聯(lián)的27個SNPs被匯總到一起,通過遺傳風(fēng)險評分(GRS)進行預(yù)測。在三個獨立HCM隊列(包括1,769例患者和39,828例對照)的驗證性meta分析中,通過GRS預(yù)測了HCM的發(fā)生率(見圖1)。以60%的人群作為對照組,對最低五分位的個體有保護作用(OR=0.53(95% CI=0.45-0.63)),對最高五分位的個體其HCM的發(fā)生率增加兩倍以上(OR=2.30(95% CI=2.02-2.62))。與h2g評估一致,GRS在肌小節(jié)陰性的亞組中顯示出更大的效應(yīng)(見圖1)。然而,在攜帶致病性肌小節(jié)變異的年輕人中,成年后患顯性心肌病的概率通常為50%,這對于患心肌病的平均風(fēng)險減半或加倍可能具有臨床意義。圖1 HCM GRS的驗證
為了確定常見的易感性變異是否影響肌小節(jié)陽性的HCM患者的疾病嚴重程度,評估了具有相似變異機制的病例組中GRS對左心室肥大的影響。GRS每增加1個標準差,MYBPC3截短變異攜帶者(n=232)最大左室壁厚度增加0.71±0.35 mm(P=0.048),而MYH7錯義變異攜帶者(n=186)最大左室壁厚度增加0.73±0.36 mm(P=0.037)(見圖2)。圖2 標準化GRS與最大左室壁厚度之間的關(guān)系
觀察性研究表明,高血壓、肥胖和2型糖尿病在HCM患者中更為普遍,但這些可能是由于運動量減少引起的。本研究采用孟德爾隨機化的兩個樣本,對這些可遺傳性狀進行大規(guī)模的GWASs分析,推斷高血壓和肥胖與HCM的因果關(guān)系,而非糖尿病。最值得注意的是,舒張壓(DBP)似乎是肌小節(jié)陰性的HCM發(fā)生的主要危險因素。DBP(11.3 mmHg)每增加1個標準差,可導(dǎo)致HCM風(fēng)險增加四倍(OR=3.93 (95% CI=2.86–5.41);P=3.74×10?16),與DBP相關(guān)的其他疾病的風(fēng)險增加一倍以上(見圖3)。圖3 DBP對肌小節(jié)陽性和肌小節(jié)陰性HCM的易感性與其他已確定的高血壓相關(guān)表型的相對影響結(jié)論與展望
在這項研究中確定的個體基因座對于推動心肌病發(fā)病機制的新見解具有巨大的潛力。其研究結(jié)果強調(diào)了常見變異對HCM發(fā)病風(fēng)險的重要影響。在具有致病性肌小節(jié)變異的個體中,多基因的貢獻較弱,但一種常見的變異GRS在這里可能特別有用。此外,常見變異似乎可以解釋致病性肌小節(jié)變異的部分可變表達。GRS的臨床應(yīng)用需要在足夠有力的HCM疾病進展的縱向調(diào)查中進行研究,尤其是在當(dāng)前數(shù)量有限的肌小節(jié)陽性患者中的研究。在缺乏肌小節(jié)基因的主要致病性變異的個體中,建議多基因風(fēng)險分布的極端情況(例如,人群的前1%)與因果風(fēng)險因素相結(jié)合,會驅(qū)動個體易感性。多基因風(fēng)險和DBP是主要的可改變的危險因素,可以極大地幫助管理肌小節(jié)陰性的HCM患者及其親屬。參考文獻
Harper A R, Goel A, Grace C, et al. Commongenetic variants and modifiable risk factors underpin hypertrophic cardiomyopathysusceptibility and expressivity. Nat Genet. 2021 Feb; 53(2): 135-142.關(guān)于肥厚型心肌病及相關(guān)內(nèi)容的更多介紹,詳見:
· CSRP3 p.(Cys150Tyr)變異與雜合個體的遲發(fā)性肥厚型心肌病相關(guān)