近期，《Journal of Clinical Lipidology》上刊登了一篇名為“ABCG5 and ABCG8genetic variants in Familial Hypercholesterolemia”的文章，其目的在于探討ABCG5和ABCG8雜合變異是否與高膽固醇血癥的臨床表型相關(guān)，以及在何種程度上與其相關(guān)。
亮點(diǎn)
·2.4%的臨床FH患者攜帶ABCG5和ABCG8的變異；
·與LDLR突變攜帶者相比，ABCG5或ABCG8突變攜帶者的LDL-C水平更低；
·ABCG5和ABCG8變異在高LDL-C水平的FH家系中不存在共分離。
背景介紹：
家族性高膽固醇血癥（FH）是一種常染色體顯性遺傳的脂蛋白代謝紊亂，其特點(diǎn)是血漿中的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高，患病率約為1/250。長期暴露于高水平的血漿LDL-C會導(dǎo)致早期動脈粥樣硬化，因此FH患者罹患心血管?。–VD）的風(fēng)險增加。其主要致病基因為LDLR，此外，APOB和PCSK9上的變異也能解釋少部分FH患者。最近有研究發(fā)現(xiàn)，編碼三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G5和G8的基因ABCG5和ABCG8上的變異似乎也與FH相關(guān)。蛋白ABCG5和ABCG8可形成一個異二聚體，負(fù)責(zé)甾醇，特別是植物甾醇的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，在肝臟中可將甾醇轉(zhuǎn)運(yùn)到膽汁中。ABCG5和ABCG8上的純合子或復(fù)合雜合子可引起常染色體隱性遺傳的谷甾醇血癥，該病的特征為血漿中的植物甾醇和膽固醇水平嚴(yán)重升高。谷甾醇血癥患者也通常表現(xiàn)為黃瘤、動脈粥樣硬化加速和早發(fā)冠心病，與FH的臨床表型相似。最近的一項研究顯示，一般人群中高膽固醇血癥和谷甾醇血癥之間存在關(guān)聯(lián)。
研究內(nèi)容及結(jié)果 研究流程如圖1 所示： 圖1. 研究分析流程圖 作者利用二代測序的方法對3031例臨床診斷的FH患者進(jìn)行基因組合（panel）測序，并發(fā)現(xiàn)LDLR、APOB、PCSK9、ABCG5和ABCG8（可能）致病變異的頻率分別為11.42%、2.84%、0.69%、1.48%和0.96%。而在鑒定出的191個ABCG5和ABCG8變異中，有53個（可能）致病變異。 同時，按照不同變異類型進(jìn)行分組，作者比較了ABCG5和/或ABCG8可能致病變異攜帶者與LDLR雜合變異攜帶者的臨床特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ABCG5/ABCG8（可能致?。┳儺愲s合攜帶者中LDL-C水平顯著降低，而ABCG5或ABCG8變異與一個LDLR變異的組合都與顯著升高的LDL-C水平不相關(guān)（圖2）。 圖2：ABCG5/ABCG8變異攜帶者與真正的雜合子FH患者（LDLR突變）的LDL-C水平比較。 A）：與真正的FH患者相比（第1組），ABCG5/ABCG8雜合變異（第2組）、復(fù)合雜合和純合變異（第3組）攜帶者的LDL-C水平明顯低于真正的FH患者。B）使用他汀類藥物和依折麥布時，LDL-C水平得到校正。而ABCG5/ABCG8變異攜帶者的校正LDL-C水平明顯低于真正的FH患者。FH：家族性高膽固醇血癥，het：雜合子，hom：純合子。 此外，3個家系中1個ABCG5變異和2個ABCG8變異與先證者之外的9名攜帶者和16名不攜帶者的血脂和固醇水平的共分離分析結(jié)果顯示，ABCG5/ABCG8變異與高水平的LDL-C不完全共分離，但與不攜帶者相比，攜帶者的血漿植物甾醇水平更高。 圖3：3個FH家系中ABCG5和ABCG8變異與高膽固醇的共分離分析。 在B和C家族中，ABCG8變異與攜帶者的高膽固醇（黑色）不存在共分離（c.361C>T和c.1083G>A；綠色）。而A家族中，ABCG5變異c.1856G>C（藍(lán)色）與高膽固醇血癥（黑色）可能共分離。正方形代表男性，圓圈代表女性。三角形指向先證者。 本研究結(jié)果表明，該隊列中2.4%的FH患者攜帶可能致病性的ABCG5和ABCG8變異，但與LDLR變異的雜合攜帶者相比，其LDL-C水平更低，提示這些基因可能在LDL-C水平升高不那么嚴(yán)重的FH患者的高膽固醇血癥中起作用。作者尚未發(fā)現(xiàn)這些變異可導(dǎo)致常染色體顯性遺傳的FH的證據(jù)。 總結(jié) 在檢測的大量FH患者中，約2.4%的患者攜帶ABCG5和ABCG8（可能）致病的雜合變異，與攜帶LDLR突變的FH患者相比，其LDL-C水平較低。且因為ABCG5和ABCG8變異在兩個家系中缺乏與高膽固醇表型的共分離，作者認(rèn)為，這些基因可以（部分）解釋某些個體的FH表型，但可能不會導(dǎo)致FH家系中常染色體顯性遺傳的高膽固醇模式。而ABCG5和ABCG8基因型與高膽固醇血癥的復(fù)雜關(guān)系有待進(jìn)一步研究。 關(guān)于家族性高膽固醇血癥臨床特征及相關(guān)基因檢測的更多介紹，詳見： 《JAMA Cardiology的最新研究：單基因及多基因的高膽固醇血癥與動脈粥樣硬化性心血管病風(fēng)險的相關(guān)性》 《Nature review的最新綜述：設(shè)計家族性高膽固醇血癥的適應(yīng)性護(hù)理模式所需的相關(guān)知識更新》 《Circulation：我國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)AAV-CRISPR/Cas9介導(dǎo)的基因編輯有望治療家族性高膽固醇血癥》 關(guān)于家族性高膽固醇血癥相關(guān)產(chǎn)品介紹，詳見 參考文獻(xiàn) Reeskamp L F, Volta A, Zuurbier L, et al. ABCG5 and ABCG8 genetic variants in familial hypercholesterolemia[J]. Journal of Clinical Lipidology, 2020. PMID：32088153
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