時(shí)隔四年，美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(huì)（ACMG）再次發(fā)布臨床外顯子組和基因組測(cè)序（ES/GS）次要發(fā)現(xiàn)報(bào)告的政策聲明。本次更新給出了ACMG SF v3.0列表、其使用ACMG SF政策聲明中描述的政策進(jìn)行開發(fā)以及支持或者反對(duì)納入考慮過的基因的理由。

下文將僅介紹指南中與心血管表型相關(guān)的基因。

ACMG次要發(fā)現(xiàn)維持工作小組（SFWG）的總體目標(biāo)是建議在ES/GS進(jìn)行時(shí)，盡可能減少患者和臨床實(shí)驗(yàn)室的過度負(fù)擔(dān)，同時(shí)最大限度地降低發(fā)病率和死亡率。

SF v3.0列表中共有73個(gè)基因。其中，與常染色體顯性表型相關(guān)的基因上的變異被報(bào)告應(yīng)分類為致病或可能致病。具有常染色體隱性遺傳表型的基因需要兩個(gè)致病/可能致?。≒/LP）變異（或存在明顯的純合變異）才能達(dá)到報(bào)告的要求，即使在尚未確定的情況下，因?yàn)楹罄m(xù)的家族級(jí)聯(lián)篩查通常可以解決或確認(rèn)純合性。最后，應(yīng)報(bào)告與X連鎖表型相關(guān)的基因上的P/LP變異，這些表型明確為半合子（hemi）、雜合子（het）、復(fù)合雜合子或純合子，因?yàn)殡s合子女性可能以合理的概率發(fā)生相反的醫(yī)學(xué)事件，并且可以治療或改善疾病。在任何基因中都不應(yīng)報(bào)告臨床意義未明的變異。

v2.0和v3.0列表之間沒有刪除任何基因。v3.0列表中新增基因列表如表1所示。同時(shí)列出了考慮包含但最終被排除在v3.0列表之外的基因列表。一些基因已被列入“觀察清單”，以審查未來(lái)版本的SF列表，特別是那些缺乏足夠數(shù)據(jù)說(shuō)明其外顯率的基因。

心血管基因從一開始就被列入SF列表，這是因?yàn)樾呐K性猝死（SCD）和心力衰竭（HF）的發(fā)病率和死亡率較高，而這兩種疾病都可以通過成熟的干預(yù)措施來(lái)治療或預(yù)防。

導(dǎo)致暈厥和SCD的原發(fā)性心律失常通常出現(xiàn)在離子通道病所包含的基因中。在風(fēng)險(xiǎn)確定的情況下，使用抗心律失常藥物或植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICDs）可以大大降低SCD的風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)病率。心肌病，歸類為心肌性疾病，也可以引起致命的心律失常。同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致心力衰竭，而心力衰竭本身就是一種致命的病征，但非常容易治療?？紤]到這些，SFWG審查了心血管基因提名的證據(jù)，特別側(cè)重于潛在SF的醫(yī)療可操作性、給定基因的外顯率和表現(xiàn)度，以及還會(huì)考慮到可能會(huì)給提供者和臨床實(shí)驗(yàn)室?guī)?lái)的潛在負(fù)擔(dān)。

FLNC基因中的致病/可能致病（P/LP）變異明顯會(huì)導(dǎo)致個(gè)體患擴(kuò)張型心肌病和致心律失常性心肌病的風(fēng)險(xiǎn)增加，這些通常首先表現(xiàn)為心臟性猝死。SFWG投票通過基于該基因的高外顯率、如果不治療其表型的嚴(yán)重性以及基于該基因（作為一個(gè)SF）中返回的P/LP變異進(jìn)行干預(yù)之后產(chǎn)生的潛在的極大益處。

TTN基因是人類基因組中最大的單基因，長(zhǎng)期以來(lái)一直認(rèn)為與擴(kuò)張型心肌病相關(guān)，并且基于TTN基因中P/LP變異的臨床干預(yù)可以為患者及其家屬帶來(lái)極大的益處。然而，由于該基因太長(zhǎng)且具有高變異度，這就使得對(duì)其外顯率的評(píng)估不是那么容易，同時(shí)TTN基因變異的解讀成為臨床實(shí)驗(yàn)室和臨床醫(yī)生的挑戰(zhàn)。出于這些原因的考慮，TTN基因雖然之前被SFWG考慮過，但最終并未被納入。然而，自從上一次指南的迭代以來(lái)，來(lái)自大群體隊(duì)列的外顯率和表達(dá)度的新數(shù)據(jù)使得SFWG有必要重新考慮該基因。這些新證據(jù)表明，攜帶TTN基因截短變異（TTNtv）的個(gè)體患心肌病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大地增加，尤其是對(duì)于那些TTNtv處于高度表達(dá)外顯子中的個(gè)體來(lái)說(shuō)風(fēng)險(xiǎn)更大。此外，TTNtv變異的頻率遠(yuǎn)低于TTN基因中的錯(cuò)義變異（TTNtv占總?cè)巳旱?.5-1%），因此TTNtv變異的鑒定和報(bào)告被認(rèn)為是有必要的，并且評(píng)估其基因?qū)εR床實(shí)驗(yàn)室的負(fù)擔(dān)有限。因此，SFWG投票通過將TTN基因包含在最新的列表中，并且只有TTN截短變異才會(huì)被作為SF返回。

CASQ2基因中的致病變異與常染色體隱性遺傳的兒茶酚胺敏感性多形性室性心動(dòng)過速（CPVT）相關(guān)，該病通常出現(xiàn)在兒童或青少年時(shí)期。與其他形式的CPVT一樣，其臨床表現(xiàn)以運(yùn)動(dòng)中猝死為先兆。在其他方面，患者靜息期無(wú)癥狀，心臟成像顯示心臟結(jié)構(gòu)正常。運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)引起典型的多形性室性心律失常特征的CPVT。其治療是非常有效的，無(wú)論是以抗心律失常藥物治療的形式，或在某些情況下植入ICD。但是這種情況在未被發(fā)現(xiàn)時(shí)對(duì)患者通常是致命的，因此，SFWG投票通過將CASQ2基因的P/LP變異（檢測(cè)出位于反式位置，或者存在明顯的純合變異）納入SF列表。

TRDN基因與常染色體隱性遺傳的CPVT或非典型長(zhǎng)QT綜合征相關(guān)，這取決于靜息心電圖的表現(xiàn)。常見的臨床表現(xiàn)是發(fā)病年齡早（<10歲）的運(yùn)動(dòng)性心臟性猝死。在某些情況下，骨骼肌病的證據(jù)與心臟表現(xiàn)異常并存。早期發(fā)現(xiàn)這種情況可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)母深A(yù)，如抗心律失常治療或植入ICD?？紤]到該疾病的早發(fā)性以及致死性，SFWG投票通過將TRDN基因（檢測(cè)出兩個(gè)P/LP變異位于反式位置，或者存在明顯的純合變異）納入SF列表。

與許多其他SF基因一樣，大多數(shù)心血管基因缺乏基于人群的外顯率估計(jì)，特別是那些來(lái)自未確定心血管表型的群體隊(duì)列的基因。隨著這類證據(jù)的不斷積累，認(rèn)識(shí)到一些未被納入的額外“觀察名單”基因可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)。這包括與擴(kuò)張型心肌病相關(guān)的基因（如BAG3、DES、RBM20、TNNC1），這些基因有證據(jù)顯示與已經(jīng)包含在列表中的其他心肌病基因具有類似或更高的發(fā)病率和死亡率風(fēng)險(xiǎn)。此外，CALM1、CALM2和CALM3這三個(gè)獨(dú)立的基因編碼相同的蛋白，已經(jīng)積累了大量的證據(jù)來(lái)支持它們是新生兒期或幼兒期出現(xiàn)非典型長(zhǎng)QT綜合征的原因，有時(shí)與發(fā)育遲緩和癲癇有關(guān)。由于這種情況通常不會(huì)漏診，而且這三個(gè)基因的變異在成人疾病表現(xiàn)中的作用尚不清楚，因此這些基因不建議添加到SF列表中。

隨著SF政策聲明的發(fā)表，已經(jīng)分離了該更新的次要發(fā)現(xiàn)基因列表，其描述了基因如何被選擇加入或從次要發(fā)現(xiàn)列表中刪除的原因?？紤]到臨床ES/GS的廣泛應(yīng)用，ACMG SFWG和BOD已經(jīng)同意推薦基因的列表應(yīng)該每年更新一次。在此重申，SF結(jié)果的使用不應(yīng)取代基于適應(yīng)癥的診斷性臨床基因檢測(cè)。

展望未來(lái)，基因列表的更新將以每年為目標(biāo)進(jìn)行，并將在每年幾乎相同的時(shí)間發(fā)布，以便所有利益相關(guān)者更新實(shí)驗(yàn)室和報(bào)告流程。

參考文獻(xiàn)

Miller DT, Lee K, Chung WK, et al. ACMG SF v3.0 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021 May 20.

關(guān)于心血管疾病及相關(guān)基因檢測(cè)的更多介紹，詳見：

《FLNC截短變異攜帶者左心室收縮功能障礙與頻發(fā)室性心律失常及終末期心力衰竭的關(guān)聯(lián)分析》

《TTN基因上的截短變異導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病的臨床表型和預(yù)后》

《ACMG的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)：診斷類基因測(cè)序panel——從設(shè)計(jì)到報(bào)告》

《最新AHA科學(xué)聲明：遺傳性心血管病的基因檢測(cè)》