背景
前列腺癌(PC)是男性癌癥相關(guān)死亡的第二大常見原因。盡管局部或區(qū)域性前列腺癌患者的5年生存率基本為100%,但在首診已發(fā)生轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者中,5年生存率顯著下降(約30%),因此,早發(fā)現(xiàn)、早治療至關(guān)重要。目前已確定的PC危險(xiǎn)因素包括年齡,種族和家族史(family history,F(xiàn)H)。如果有≥1名一級親屬有前列腺癌家族史,PC的相對風(fēng)險(xiǎn)(relative risk,RR)大約增加2-3倍。PC的風(fēng)險(xiǎn)隨患病親屬數(shù)量的增加而增加,且與患病親屬的診斷年齡成反比。
家族性PC(FPC)的定義是2個(gè)一級親屬在任何年齡被診斷為PC,或1個(gè)一級親屬以及至少2個(gè)二級親屬在任何年齡被診斷為PC。遺傳性PC(HPC)的定義更為嚴(yán)格,是指PC的強(qiáng)陽性家族史包括至少3名一級親屬患病,或在父系或母系連續(xù)3代都有患者,或2名一級親屬為早發(fā)性PC(early onset,EO)(55歲)。
PC風(fēng)險(xiǎn)也與其他家族性腫瘤綜合征有關(guān),包括遺傳性乳腺癌和卵巢癌(HBOC)綜合征和林奇綜合征(LS)。HBOC綜合征與腫瘤抑制基因BRCA1和BRCA2的胚系突變相關(guān),研究表明,攜帶BRCA1突變的小于65歲男性罹患前列腺癌的相對風(fēng)險(xiǎn)接近2倍,而BRCA2突變攜帶者的RR超過7倍。因此,NCCN指南建議BRCA1或BRCA2突變攜帶者應(yīng)在40歲時(shí)開始進(jìn)行PC篩查,包括前列腺特異性抗原(PSA)檢查和直腸指檢。林奇綜合征又稱遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌,與胚系DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷相關(guān),臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為Amsterdam II,該標(biāo)準(zhǔn)要求至少3個(gè)家庭成員罹患相關(guān)腫瘤(例如,大腸癌、子宮內(nèi)膜癌、小腸癌、腎盂或輸尿管)。LS患者一生中罹患PC的可能性高達(dá)2-5倍。然而,與針對HBOC綜合征的PC篩查建議不同,目前尚無針對LS綜合征患者PC篩查的NCCN指南。
研究目的
考慮到腫瘤家族史在早期風(fēng)險(xiǎn)評估和治療建議中的重要性,本研究旨在量化比較不同腫瘤家族史(例如,HPC和FPC,HBOC,LS)相關(guān)PC的相對風(fēng)險(xiǎn)。研究評估了總?cè)巳旱腜C相對風(fēng)險(xiǎn),以及三個(gè)PC亞組的風(fēng)險(xiǎn),包括早發(fā)性、致死性和具有臨床意義的PCs。
入組標(biāo)準(zhǔn)
本研究的數(shù)據(jù)來自美國猶他州人口數(shù)據(jù)庫(UPDB),入組標(biāo)準(zhǔn)如下:至少有連續(xù)3代的血統(tǒng)家系成員記錄;截至2017年1月1日,年齡為≥40歲,或此時(shí)去世;自1966年起屬于猶他州居民(在猶他州癌癥登記處(UCR)確診PC),且已知出生年份和出生狀態(tài)。隨后對每個(gè)入組者進(jìn)行HPC、FPC、HBOC和LS陽性/陰性家族史的評估。個(gè)人病史不計(jì)入家族史。
(1)遺傳性前列腺癌(HPC)家族史
遺傳性前列腺癌(HPC)家族史的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)如下:至少3名一級親屬患有PC(見圖1-A);三級親屬中至少3名患病親屬,跨越三代且出自同一祖先(見圖1-B);至少2名一級或二級親屬在≤55歲時(shí)診斷為PC(見圖1-C)。
圖 1 遺傳性前列腺癌(HPC)的家系圖
(2)遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征
(HBOC)家族史
NCCN指南(version 2.2017)對遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征(HBOC)家族史進(jìn)行了調(diào)整(見表1)。有些標(biāo)準(zhǔn)是針對那些Gleason得分≥7且確診為PC的親屬。由于Gleason評分并不適用于所有PC,因此通過“具有臨床意義的PC”來定義這些親屬。
表1 遺傳性乳腺癌和卵巢癌(HBOC)的標(biāo)準(zhǔn)
(3)林奇綜合征(LS)家族史
林奇綜合征(LS)患者家族史的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)可參考貝塞斯達(dá)指南修訂版(Revised Bethesda Guidelines)(見表2),納入標(biāo)準(zhǔn)中的LS相關(guān)腫瘤包括大腸癌、卵巢癌、胰腺癌、輸尿管/腎盂癌、腦癌、膽道癌、子宮內(nèi)膜癌、小腸癌、皮脂腺癌和胃癌。
表 2 林奇綜合征(LS)的標(biāo)準(zhǔn)
統(tǒng)計(jì)方法
計(jì)算三類不同家族史PC的RRs。利用STATA進(jìn)行泊松回歸,得到相對危險(xiǎn)度(RR)及其95%可信區(qū)間(RR CIs)。
研究結(jié)果
(1)PC的患病率
本研究中共619,630名男性符合納入標(biāo)準(zhǔn),其中421,827名男性(68.1%)在世。在世者的中位年齡為57.5歲,其余31.9%的男性死亡時(shí)的中位年齡為75.5歲。PC的患病率為5.9%(n = 36,360);符合標(biāo)準(zhǔn)的早發(fā)性PC患者 2,562例(7.0%),符合標(biāo)準(zhǔn)的致死性PC患者4,044例(11.1%),符合標(biāo)準(zhǔn)的具有臨床意義的PC患者15,201例(41.8%)(見表3)。
圖 1 遺傳性前列腺癌(HPC)的家系圖
患者確診的中位年齡為69歲,70%以上的男性診斷為器官局限性疾?。╫rgan-confined disease),而大約6%的男性首診已發(fā)生轉(zhuǎn)移。約71%的患者缺少Gleason評分信息,然而,在有Gleason評分的患者中(n=10,523),46.7%的患者Gleason評分≤6;39%的患者Gleason評分為7;14.3%的患者Gleason評分≥8。
(2)不同家族史男性罹患PC的相對風(fēng)險(xiǎn)
研究表明,具有PC(FPC)、HPC、HBOC或LS家族史的男性罹患PC的風(fēng)險(xiǎn)有增加趨勢,其中HPC的相對風(fēng)險(xiǎn)最高,PC的患病風(fēng)險(xiǎn)增加了2.3倍(見表4)。一般來說,與家族史最為相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素是早發(fā)性疾病,具有HPC家族史的男性罹患早發(fā)PC的風(fēng)險(xiǎn)增加近4倍(RR, 3.93; 95% CI, 3.33 to 4.61);具有LS家族史的男性罹患早發(fā)PC的風(fēng)險(xiǎn)增加了34%(RR, 1.34; 95% CI, 1.18 to 1.52),具有臨床意義的PC患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)亦有增加(RR, 1.15; 95% CI,1.10 to 1.21)。
表 4 基于腫瘤家族史的PC亞型罹患PC的相對風(fēng)險(xiǎn)
(3)HPC不同亞型男性罹患PC的相對風(fēng)險(xiǎn)
鑒于具有HPC家族史的男性罹患PC的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高,文章評估了不同亞型HPC男性罹患PC的相對風(fēng)險(xiǎn)(見表5)。最常見的HPC亞型是至少3名受影響的親屬且跨越三代(n=11,104),而其他2種并不常見。一級親屬中有至少3名PC患者(n=2,618)的男性罹患早發(fā)PC的風(fēng)險(xiǎn)增加了8.72倍,一級親屬和/或二級親屬中有超過1名PC患者(n = 893)的男性罹患早發(fā)PC的風(fēng)險(xiǎn)增加了8.92倍。
表 5 不同HPC亞型男性罹患PC的相對風(fēng)險(xiǎn)
臨床指南建議,具有特定腫瘤綜合征(如HBOC)家族史的男性應(yīng)考慮進(jìn)行基因檢測,尤其是存在侵襲性疾病的情況下。然而,盡管近親之間的同種疾病家族史(family history,F(xiàn)H)是確定前列腺癌(PC)的風(fēng)險(xiǎn)因素,仍需要不同腫瘤綜合征男性罹患PC的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估。研究表明,在所有PC亞組(HPC、FPC、HBOC和LS)中,有HPC家族史的患者發(fā)生PC的相對風(fēng)險(xiǎn)最高(RR, 2.30; 95% CI, 2.22 to 2.40),其次是HBOC和LS(1
縮寫:PC,前列腺癌;HPC,遺傳性前列腺癌;FPC,家族性前列腺癌;CRC,結(jié)直腸癌;HBOC,遺傳性乳腺癌和卵巢癌;LS,林奇綜合征;FDR,一級親屬;SDR,二級親屬;TDR,三級親屬;yo,年齡;RR,相對風(fēng)險(xiǎn)。
參考文獻(xiàn)
Beebe-Dimmer JL, et al. Risk of Prostate Cancer Associated With Familial and Hereditary Cancer Syndromes. J Clin Oncol. 2020 Mar 24.
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