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成人擴(kuò)張型心肌病的遺傳學(xué)
發(fā)布時間:2021-11-03 19:00:00來源:
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背景介紹


本文旨在介紹擴(kuò)張型心肌病遺傳基礎(chǔ)的臨床相關(guān)性、關(guān)鍵遺傳學(xué)概念、哪些患者和家庭可能從基因檢測中受益、如何解釋遺傳結(jié)果以及結(jié)果的臨床應(yīng)用。


 從單基因疾病到多基因疾病


疾病的遺傳性變異可能來自大效應(yīng)的個別罕見變異,也可能來自小效應(yīng)的普通變異,或是這些極端情況之間的中間變異。變異可單獨(dú)或聯(lián)合作用,具有遺傳成分的疾病可能具有多種結(jié)構(gòu),包括單基因、多基因、寡基因和多因素(圖1)。擴(kuò)張型心肌病具有遺傳異質(zhì)性,并不像孟德爾模型中那樣完全歸因于大效應(yīng)的個體DNA變異,許多對疾病風(fēng)險影響較小的變異也會導(dǎo)致可見表型的發(fā)生,遺傳或環(huán)境修飾也越來越受到重視,因此,許多病例最好用更復(fù)雜的遺傳因素來理解。


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單基因擴(kuò)張型心肌病的遺傳


有60多個與擴(kuò)張型心肌病相關(guān)的基因可能涵蓋在基因檢測panel中,并非所有基因位點(diǎn)都活躍在統(tǒng)計數(shù)據(jù)上。在一些候選基因的研究中并沒有足夠的對照人群,這些候選基因在更大的病例對照研究中未顯示與疾病相關(guān)。隨著對擴(kuò)張型心肌病相關(guān)基因的評估繼續(xù)進(jìn)行,預(yù)計許多基因可能與擴(kuò)張型心肌病無關(guān)聯(lián)。與擴(kuò)張型心肌病相關(guān)的基因包含多種生物學(xué)途徑,包括肌節(jié)成分、細(xì)胞骨架、橋粒蛋白以及線粒體蛋白等(圖2)。這比其他心肌?。ㄈ绶屎裥托募〔。└弋愘|(zhì)性,這說明DCM可能是多種過程共同作用導(dǎo)致的。除了基因座異質(zhì)性外,還有明顯的等位基因異質(zhì)性,同一基因的不同變異會導(dǎo)致相似的表型,同一基因的不同變異也會產(chǎn)生不同的表型(例如,MYH7中具有不同分子效應(yīng)的不同變異會導(dǎo)致肥厚型心肌病和擴(kuò)張型心肌?。?。


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驗(yàn)證性vs預(yù)測性基因檢測

目前,對擴(kuò)張型心肌病的患者進(jìn)行基因檢測被稱為確認(rèn)性或診斷性檢測,檢測結(jié)果可指導(dǎo)患者的疾病管理或用于指導(dǎo)家庭成員進(jìn)行位點(diǎn)驗(yàn)證。預(yù)測性基因檢測是對無癥狀患者進(jìn)行的基因檢測,以預(yù)測未來的疾病風(fēng)險。然而,單一的單基因變異并不足以表明疾病的發(fā)展,在實(shí)踐中,基因檢測還是在檢測出可以解釋DCM患者臨床表型的致病或可能致病變異的家系中最為有用?;驒z測可識別不攜帶變異的家庭成員,對于攜帶變異但尚未有臨床表型的親屬,預(yù)測值尚不明確。這些人有患病風(fēng)險,仍需監(jiān)測,鑒于目前對疾病外顯率有限的了解,不可能精確量化顯性疾病的病情發(fā)展。


檢測對患者及其家庭的好處


在存在雙重病理學(xué)的疾病中,如結(jié)節(jié)病,基因診斷可減少不必要的活檢。在擴(kuò)張型心肌病中,只有少數(shù)基因的致病性變異會改變治療方法。最值得注意的是LMNA(層粘連蛋白),其變異與高傳導(dǎo)性疾病、房性和室性心律失常以及心源性猝死率相關(guān)。這可能會降低一級預(yù)防方法可植入心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)的閾值,并鼓勵加強(qiáng)心律監(jiān)測。


在進(jìn)行基因檢測之前,向家庭成員提供適當(dāng)?shù)淖稍兎浅V匾?,特別是關(guān)于外顯率和表現(xiàn)度的咨詢,這意味著,即使他們攜帶致病性變異,他們也可能永遠(yuǎn)不會出現(xiàn)該表型,或是表型的嚴(yán)重程度可能會有所不同。未受影響的攜帶者應(yīng)接受有關(guān)早期擴(kuò)張型心肌病癥狀和體征的咨詢,心臟病學(xué)(ESC)指南或美國心臟協(xié)會指南規(guī)定每3-5年進(jìn)行一次檢查。


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向哪些擴(kuò)張型心肌病患者推薦基因檢測?


美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院(ACMG)建議在兩種情況下對心肌病患者進(jìn)行基因檢測:(i)對確診的受影響個體進(jìn)行基因檢測,在一個家系中,應(yīng)為最明顯受影響的家系成員(ii)對高危家系成員進(jìn)行致病性和可能致病性變異的家系驗(yàn)證。


在非家族性擴(kuò)張型心肌病中應(yīng)大力考慮基因檢測,因?yàn)?0–25%可能具有致病性變異,在“獲得性”擴(kuò)張型心肌?。ㄈ缃佑|酒精或懷孕)中應(yīng)考慮基因檢測,因?yàn)橐炎C明這些條件與“非獲得性”擴(kuò)張型心肌病具有相似的遺傳基礎(chǔ)。相反,對于具有已證實(shí)的有遺傳基礎(chǔ)的患者,應(yīng)考慮其他“后天”誘因,如自身免疫、酒精和化療(圖3)。


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在基因檢測前,如何向患者提供咨詢?


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遺傳咨詢將包括詳細(xì)的病史和家族史(Side Box 1)、討論基因檢測方案、進(jìn)行基因檢測時的知情同意、結(jié)果解釋以及提供社會心理上的支持。討論的關(guān)鍵概念包括基因檢測的局限性,陰性結(jié)果的可能性,臨床意義未明變異的定義,在這些情況下,并不意味著他們的疾病沒有遺傳病因,而不是已知的與擴(kuò)張型心肌病有關(guān)。重要的是要強(qiáng)調(diào),隨著其他基因被發(fā)現(xiàn)或報道,結(jié)果可能會隨著時間的推移而改變,檢測也可能需要重復(fù)。還應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是,基因檢測并不總是會改變患者的治療方式,在家系篩查時,其他家系成員會從中受益?;颊哌€應(yīng)意識到,他們的權(quán)利在不同的地理區(qū)域可能有所不同。



參考文獻(xiàn)

Upasana Tayal, James S. Ware, Neal K. Lakdawala, Stephane Heymans, Sanjay K. Prasad. Understanding the genetics of adult-onset dilated cardiomyopathy: what a clinician needs to know. European Heart Journal, 2021; 42: 2384-2396.




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