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新發(fā)現(xiàn)——家族性高膽固醇血癥(FH)變異可進(jìn)一步增加高膽固醇個體的心血管風(fēng)險(xiǎn)
發(fā)布時間:2024-04-03 19:00:00來源:

家族性高膽固醇血癥(FH)是一種常染色體(共)顯性遺傳病,其主要臨床表現(xiàn)為血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平明顯升高,以及皮膚/腱黃色瘤。由于FH患者從出生就處于高血清LDL-C水平暴露狀態(tài),所以動脈粥樣硬化性心血管疾?。–VD)風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。然而,在LDL-C水平中度升高的個體中,F(xiàn)H變異對冠心病(CHD)風(fēng)險(xiǎn)的影響尚未得到量化。


2024年1月31日在美國醫(yī)學(xué)會雜志(JAMA)上發(fā)表的一篇名為《Familial Hypercholesterolemia Variant and Cardiovascular Risk in Individuals With Elevated Cholesterol》的文章,該文章評估了在LDL-C水平中度(130-189 mg/dL)和重度(≥ 190 mg/dL)升高的個體中,與FH變異相關(guān)的CHD風(fēng)險(xiǎn),并量化美國成年人因FH變異導(dǎo)致的多余CHD死亡,同時該研究也表明即使在LDL-C水平中度(130-189 mg/dL)升高的個體中,攜帶FH變異與2倍高的CHD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。而《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識》中指出,基因檢測LDLRAPOB、PCSK9、LDLRAP1基因致病性變異是診斷FH的金標(biāo)準(zhǔn),但未發(fā)現(xiàn)上述基因突變并不能排除FH。因此,需要進(jìn)一步的研究來評估將基因檢測加入傳統(tǒng)表型FH篩查中的價(jià)值。



研究關(guān)鍵點(diǎn)


問題


FH變異如何影響患有中度(LDL-C 130-189 mg/dL)或重度(LDL-C ≥ 190 mg/dL)高膽固醇血癥的成年人患CHD的風(fēng)險(xiǎn)?

發(fā)現(xiàn)


在這項(xiàng)對21426名參與者(中位隨訪時間為18年)進(jìn)行的聯(lián)合隊(duì)列研究(數(shù)據(jù)收集于1971~2018年)中發(fā)現(xiàn),即使在LDL-C水平中度升高的個體中,攜帶FH變異與2倍高的CHD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。CHD風(fēng)險(xiǎn)的增加似乎主要是因?yàn)镕H變異攜帶者的終生累積LDL-C暴露量明顯高于非攜帶者。

意義


研究結(jié)果表明,F(xiàn)H的基因檢測可能有助于完善LDL-C以外的風(fēng)險(xiǎn)分層;需要進(jìn)行臨床研究來評估將基因檢測加入傳統(tǒng)表型FH篩查中的價(jià)值。



研究結(jié)果


1)在21426名既往無CHD的個體(平均[SD]年齡為52.1[15.5]歲,女性為12041[56.2%]名)中,63(0.3%)名攜帶FH變異(均為雜合型FH;其中41名攜帶LDLR變異,21名攜帶APOB變異,1名攜帶PCSK9變異)。在攜帶FH變異的個體中,有8(13%)名、22(35%)和33(52%)名個體的LDL-C水平分別低于130 mg/dL、在130-189 mg/dL范圍內(nèi),以及高于190 mg/dL。


2)與中年時LDL-C水平相似的無FH變異的個體相比,從成年早期開始,FH變異攜帶者的LDL-C水平更高(見圖1)。


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圖1 LDL-C水平在FH變異的攜帶者和未攜帶者體內(nèi)的分布


注:FH變異攜帶者以1:5的比例與無FH變異的個體進(jìn)行匹配,匹配條件包括年齡(在3歲內(nèi))、性別、種族、民族、未經(jīng)降脂治療的LDL-C水平(在5 mg/dL內(nèi)),以及在50至60歲期間最后一次測量經(jīng)降脂藥物治療后的LDL-C水平。采用線性混合效應(yīng)模型對重復(fù)測量的未經(jīng)降脂治療的LDL-C水平與年齡及FH變異狀態(tài)進(jìn)行擬合,其中年齡被建模為帶有隨機(jī)截距和斜率的限制性立方樣條。


3)在LDL-C水平中度(LDL-C 130-189 mg/dL)和重度(LDL-C ≥ 190 mg/dL)升高的個體中,與無FH變異的個體相比,FH變異攜帶者新發(fā)CHD的調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比分別為2.9(95% CI, 1.4-6.0)和2.6(95% CI, 1.4-4.9)


4)據(jù)估計(jì)在美國成年人中,年齡在20歲及以上、沒有CHD病史、未經(jīng)降脂治療的LDL-C水平為130 mg/dL及以上的人數(shù)超過了7370萬,其中超過41.7萬人攜帶FH變異(見表1)。


5)在未經(jīng)降脂治療的LDL-C水平中度(130-189 mg/dL)升高的個體中,預(yù)計(jì)FH變異攜帶者將比未攜帶者多經(jīng)歷28000(95%UI,26000-29000)次終生CHD事件和12000(95%UI,9000-14000)次CHD死亡 ;在未經(jīng)降脂治療的LDL-C水平重度(≥ 190 mg/dL)升高的個體中,預(yù)計(jì)FH變異攜帶者將比未攜帶者多經(jīng)歷54000(95%UI,51000-56000)次終生CHD事件和15000(95%UI,11000-19000)次CHD死亡,這些多出的死亡意味著,與未經(jīng)降脂治療的LDL-C水平為130-189 mg/dL超過190 mg/dL的無FH變異的個體相比,FH變異攜帶者的平均壽命將減少1.6(95%UI,1.5-1.6)年和1.5(95%UI(1.4-1.6)年(見表1)。


表1根據(jù)美國成年人FH變異狀態(tài)估計(jì)CHD的發(fā)病率和預(yù)期壽命

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注:UI:不確定性區(qū)間;CI:置信區(qū)間。



研究結(jié)論


1)即使LDL-C水平僅中度(130-189 mg/dL)升高,攜帶FH變異與2倍高的CHD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),并且預(yù)計(jì)將導(dǎo)致更多的CHD死亡。


2)FH變異攜帶者與未攜帶者相比,終生累積LDL-C暴露量明顯更高,這似乎在很大程度上解釋了增加的CHD風(fēng)險(xiǎn)。


3)當(dāng)僅知道基線LDL-C水平時,FH變異可能提供增加CHD風(fēng)險(xiǎn)的見解,但如果已知過去的累積LDL-C暴露量,這種情況可能并不成立。因此,需要進(jìn)一步的研究來評估將基因檢測加入傳統(tǒng)表型FH篩查中的價(jià)值。



FH萬人篩查計(jì)劃


在2020中國心血管健康大會、第十屆中國胸痛中心大會、2020中國非公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)協(xié)會心血管疾病專業(yè)委員會年會召開期間,中國心血管健康聯(lián)盟與北京安智因生物技術(shù)有限公司共同發(fā)布中國“FH萬人篩查行動計(jì)劃”。


基因檢測是FH診斷的金標(biāo)準(zhǔn),可以在患者出現(xiàn)早期癥狀前給予明確診斷,還能進(jìn)一步對其家系進(jìn)行遺傳篩查,從而使所有患病成員都能得到針對性的治療和管理。作為心血管健康聯(lián)盟的項(xiàng)目合作伙伴,我司將發(fā)揮自身在遺傳性心血管疾病的篩查和解讀優(yōu)勢,不遺余力地推進(jìn)中國“FH萬人篩查行動計(jì)劃”的實(shí)施,最大程度地降低FH患者心血管疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)而延長患者的壽命。


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安智因生物家族性高膽固醇血癥基因組合檢測項(xiàng)目介紹



家族性高膽固醇血癥基因檢測通常采用基因組合(gene panel)的檢測方法,檢測項(xiàng)目分為:

1. FH Focus:檢測4個與家族性高膽固醇血癥相關(guān)的致病基因;

2. FH Expand:檢測46個與家族性高膽固醇血癥相關(guān)的致病基因。


適用人群如下:

(1)臨床診斷或疑似家族性高膽固醇血癥的患者;

(2)對于檢測到家族性高膽固醇血癥致病基因突變患者的高危家屬,建議進(jìn)行特定變異位點(diǎn)檢測;

(3)冠心病早發(fā)的患者,尤其是具有家族史和/或臨床懷疑為單基因病引起的血脂異常。




參考文獻(xiàn)


Zhang Y, Dron JS, Bellows BK, et.al. Familial Hypercholesterolemia Variant and Cardiovascular Risk in Individuals With Elevated Cholesterol. JAMA Cardiol. 2024 Mar 1;9(3):263-271.

中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會動脈粥樣硬化及冠心病學(xué)組等. 家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識. 中華心血管病雜志, 2018, 46(2): 99-103.




往期回顧


《膽固醇升高,只是“吃得太好了”嗎?》

《中國最大的純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH)的多中心隊(duì)列研究:基因檢測有助于提高FH的診斷率》

《如何鑒別高危雜合子型家族性高膽固醇血癥?》

《家族性高膽固醇血癥(FH)的患病率》

《基因檢測,精準(zhǔn)助力家族性高膽固醇血癥診療——中國“FH萬人篩查行動計(jì)劃”正式發(fā)布》

《高膽固醇血癥高峰論壇精彩回顧》

《家族性高膽固醇血癥(FH)大型公益義診活動(中山站)》

《家族性高膽固醇血癥(FH)義診咨詢會(濟(jì)南站)》

《JACC最新研究:脂蛋白(a)升高與家族性高膽固醇血癥之間相關(guān)性的確認(rèn)偏倚》

《美國國家脂質(zhì)協(xié)會(NLA)科學(xué)聲明:血脂異常的基因檢測》

家族性高膽固醇血癥患者早期降低LDL膽固醇可預(yù)防冠狀動脈粥樣硬化


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