近日，在《Circulation: Genomic and Precision Medicine》上發(fā)表了一篇名為《Prevalence and Phenotypic Burden of Monogenic Arrhythmias Using Integration of Electronic Health Records With Genetics》的文章，該文針對(duì)做過心臟導(dǎo)管的個(gè)體進(jìn)行心律失常相關(guān)基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)心律失常相關(guān)基因上的致病/可能致病變異（P/LP）相對(duì)常見（1:108），尤其是LMNA。而攜帶肥厚型心肌病（HCM）相關(guān)P/LP變異的個(gè)體與不攜帶變異的個(gè)體相比，臨床預(yù)后存在顯著差異，而攜帶其他致心律失常性右室疾病相關(guān)P/LP變異的個(gè)體則僅表現(xiàn)為心電圖差異。因此，可以考慮在更年輕的人群中進(jìn)行心律失常相關(guān)基因檢測(cè)，因?yàn)樾穆墒С？赡芨绨l(fā)生，也是大部分年輕人發(fā)生猝死的原因。
研究背景：
遺傳性原發(fā)性?律失常綜合征和致?律失常性?肌病可導(dǎo)致其他健康個(gè)體的?臟驟停，但這些疾病的表型負(fù)荷在表型正常的??管?群中尚不明確。
研究方法：
該文對(duì)來自CATHGEN注冊(cè)研究（做過心臟導(dǎo)管的個(gè)體）的8574個(gè)個(gè)體進(jìn)行全外顯子組測(cè)序（Whole exome sequencing，WES）。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(huì)（ACMG）和分子病理學(xué)協(xié)會(huì)（AMP）的標(biāo)準(zhǔn)，鑒定了55個(gè)與心律失常相關(guān)的基因（與8種疾病相關(guān)）變異并評(píng)估其致病性。根據(jù)心律失常表型對(duì)攜帶致病性/可能致病性（P/LP）變異的個(gè)體進(jìn)行分組，并根據(jù)年齡、性別和遺傳起源將其與非攜帶者對(duì)照進(jìn)行1:5的匹配。通過深入的電子健康記錄審查對(duì)長(zhǎng)期表型數(shù)據(jù)進(jìn)行注釋。
圖1.確定參與研究的個(gè)體和變異患病率的概述
注：陰影框表示被比較的群體特征和生存分析。MCVD：?jiǎn)位蛐难芗膊?；P/LP：致病/可能致病；QC：質(zhì)量控制；VUS：臨床意義未明變異；WES：全外顯子組測(cè)序。
圖2.CATHGEN中心律失常相關(guān)基因致病/可能致病變異的分布（做過心臟導(dǎo)管的個(gè)體）
注：條形圖顯示心律失常相關(guān)基因的致病/可能致病變異的數(shù)量，按相關(guān)的心律失常進(jìn)行分組。ARVC：心律失常性右室心肌??；BrS：Brugada綜合癥；HCM：肥厚型心肌??；LQTS：長(zhǎng)QT綜合征。
研究結(jié)果：
在79個(gè)個(gè)體中發(fā)現(xiàn)了與5種心律失常相關(guān)疾?。ㄖ滦穆墒СＰ杂倚氖倚募〔?、Brugada綜合征、肥厚型心肌病、LMNA相關(guān)心肌病和長(zhǎng)QT綜合征）的12個(gè)基因的58個(gè)P/LP變異。這些P/LP變異在心血管研究隊(duì)列中的外顯率分別為33%、0%、28%、83%和4%。與非攜帶者相比，與心律失常相關(guān)的P/LP變異攜帶者在心電圖、影像學(xué)和臨床表型上有顯著差異，但在生存率上無差異。FLNC、MYBPC3和MYH7中新型截短變異的攜帶者也出現(xiàn)了相關(guān)的心律失常性心肌病表型。具體詳情，請(qǐng)見圖1、2以及表1、2、3、4。
表1.CATHGEN研究的心律失常相關(guān)基因變異攜帶者的基本信息
表2.肥厚型心肌病相關(guān)致病/可能致病變異攜帶者的表型
表3.與LMNA有關(guān)的心肌病相關(guān)的致病/可能致病變異攜帶者的表型
表4.與心律失常疾病相關(guān)的基因
注：Inherited primary arrhythmia syndromes：遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征；Brugada syndrome：Brugada綜合征；Catecholaminergic polymorphic ventricular Tachycardia：兒茶酚胺敏感性多形性室性心動(dòng)過速；Familial atrial fibrillation：家族性心房顫動(dòng)；Long QT syndrome：長(zhǎng)QT綜合征；Short QT syndrome：短QT綜合征；Arrhythmogenic cardiomyopathies：致心律失常性心肌?。籄rrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy：致心律失常性右室心肌?。籋ypertrophic cardiomyopathy：肥厚型心肌??；Other arrhythmogenic cardiomyopathies：其他致心律失常性心肌病。
結(jié)論：
在心血管研究隊(duì)列中，心律失常相關(guān)基因的P/LP變異是相對(duì)常見的（1:108），并且在LMNA中最顯著。肥厚型心肌病相關(guān)的P/LP變異攜帶者與非攜帶者相比，在臨床結(jié)果上有顯著差異，而與其他心律失常相關(guān)的P/LP變異攜帶者僅在心電圖上存在差異。
圖3.不同患者人群中遺傳性心臟病基因檢測(cè)的圖表示，不同患者人群中遺傳性心臟病基因檢測(cè)的復(fù)雜性
注：CV：心血管疾?。籗CA：心臟驟停。
編輯評(píng)論：
確定先證者的致病變異對(duì)患者及其家屬的診斷、健康管理和預(yù)后都具有重要臨床意義（見圖3）。雖然基因檢測(cè)可以提高患者臨床診斷以外的遺傳性心臟病的診斷率，但基因檢測(cè)的概率性導(dǎo)致的不確定性可能存在一些弊端。
參考文獻(xiàn)：
[1] Nafissi N A, Abdulrahim J W, Kwee L C, et al. Prevalence and phenotypic burden of monogenic arrhythmias using integration of electronic health records with genetics[J]. Circulation: Genomic and Precision Medicine, 2022, 15(5): e003675.
[2] Julia C. Isbister , MBBS; Hariharan Raju. Genetic Testing for Inherited Heart Disease in the Era of Next-Generation Sequencing: Now, Next, and Beyond. Circ Genom Precis Med. 2022 Oct;15(5):e003925.
往期回顧：
《與遺傳性胸主動(dòng)脈疾病相關(guān)的初始主動(dòng)脈事件的風(fēng)險(xiǎn)比較》
《重新審視運(yùn)動(dòng)場(chǎng)的風(fēng)險(xiǎn)：職業(yè)足球運(yùn)動(dòng)員心臟驟停和猝死異常事件的報(bào)告》
《2022年ACC/AHA主動(dòng)脈疾病診斷和管理指南——遺傳性主動(dòng)脈疾病患者的妊娠咨詢與管理建議》
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