臨床實踐證明藥物反應存在較大個體差異，從而導致部分患者藥物治療無效甚至產生藥物不良反應。隨著藥物基因組學（PGx）研究的不斷深入，其價值得到廣泛認可，但在日常臨床實踐中的實施仍然具有挑戰(zhàn)性，在精神病學中也是如此。荷蘭遺傳藥理工作組（DPWG）早在2023年已在《歐洲人類遺傳學雜志》（European Journal of Human Genetics）上發(fā)布了一篇名為《Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction between CYP2D6, CYP3A4 and CYP1A2 and antipsychotics》的關于CYP2D6、CYP3A4、CYP1A2與抗精神病藥物之間相互作用的指南，確定了存在基因-藥物相互作用并需要調整治療的藥物，旨在優(yōu)化抗精神病藥物的臨床應用。
抗精神病藥物
典型的抗精神病藥物包括氟哌噻噸、氟奮乃靜、氟哌啶醇、匹莫奇特和珠氯噻醇，可阻斷多巴胺D2受體，能有效治療精神病陽性癥狀，如幻覺和妄想。然而，對包括缺乏主動性、精力、運動、情緒和認知問題等精神病陰性癥狀的治療效果較差。此外，這些藥物可能會產生嚴重的不良反應，尤其是錐體外系癥狀。非典型抗精神病藥物包括阿立哌唑、依匹哌唑、氯氮平、奧氮平、喹硫平和利培酮等，可阻斷D2受體外和血清素受體5-HT2A，能更好地治療精神病陰性癥狀，通常會降低椎體外系反應的風險，還可用于治療雙相情感障礙以及作為重度抑郁障礙的附加療法。然后，非典型抗精神病藥物會引起包括代謝綜合征在內的一系列不良反應。因此，抗精神病藥物的臨床使用中要求對患者進行密切監(jiān)測。
基因型與表型的轉換預測
對于CYP2D6，在人群中表觀功能分為：正常代謝型（NM）、超快代謝型（UM）、中間代謝型（IM）、慢代謝型（PM）。
對于CYP3A4，根據CYP3A4基因型DPWG將患者分為三種預測表型：正常代謝型（NM）、中間代謝型（IM）和慢代謝型（PM）。
對于CYP1A2，DPWG以CYP1A2*1F/*1F基因型作為參考基因型，將患者分成六個其他基因型組或基于基因型的預測表型：*1A/*1F、正常代謝型（NM）、*1C雜合子、*1C/*1C、中間代謝型（IM）和慢代謝型（PM）。
表1列出了CYP2D6、CYP3A4和CYP1A2基因型與表型之間的轉換關系。
表1 CYP2D6、CYP3A4和CYP1A2向預測表型或基因型組的轉換
注：a基因型的基因劑量或基因活性分數(shù)通過等位基因的基因劑量相加確定。
基因檢測指導抗精神病藥物的
個體化治療
大多數(shù)抗精神病藥物通過CYP2D6、CYP3A4和CYP1A2進行代謝。代謝途徑概述如下：
· 阿立哌唑：經CYP2D6轉化為活性代謝物脫氫阿立哌唑；
· 利培酮：經CYP2D6轉化為活性代謝物9-羥基利培酮；
· 依匹哌唑、匹莫齊特、珠氯噻醇：經CYP2D6轉化為無活性代謝物；
· 氟哌啶醇：主要通過葡萄糖醛酸化作用代謝，少量通過CYP2D6、CYP3A4和羰基還原代謝；
· 氟哌噻噸：參與氟哌噻噸代謝的酶尚不清楚，但認為CYP2D6起著重要作用；
· 奎硫平：經CYP3A4轉化為無活性代謝物奎硫平亞砜和N-去烷基奎硫平（主要是抗抑郁作用）；
· 氯氮平：CYP1A2代謝為與臨床無關的活性代謝物N-去甲基氯氨平，其他CYP酶（包經CYP2D6）的代謝作用較?。?/p>
· 奧氮平：主要通過UGT和CYP1A2代謝，CYP2D6和CYP3A4的影響作用較小。
基于上述藥物代謝概述，發(fā)現(xiàn)導致CYP2D6活性改變的基因變異可能影響阿立哌唑、利培酮、依匹哌唑、匹莫齊特、珠氯噻醇、氟哌啶醇和氟哌噻噸的作用劑量，從而影響不良反應的發(fā)生和/或治療效果，而對氯氮平、奧氮平和奎硫平的影響較小或沒有影響。導致CYP3A4活性改變的基因變異可能影響奎硫平的作用劑量，而導致CYP1A2活性改變的基因變異可能會影響氯氮平和奧氮平的作用劑量。
DPWG對已知具有CYP2D6或CYP3A4變異表型的患者的抗精神病藥物治療的優(yōu)化建議進行了總結（見表2）。而對未提及的CYP2D6或CYP3A4表型不需要進行治療調整，因為臨床效果較小或不存在。
表2 基于CYP2D6和CYP3A4表型的抗精神病藥物治療建議總結
注：IM中間代謝型，PM慢代謝型，UM超快代謝型。
a在藥物治療建議中，常規(guī)劑量被定義為同一患者在沒有基因變異的情況下的用藥劑量。
b無藥物治療建議：對于表型-藥物組合不需要或有益于調整治療方案。以下基因-藥物組合的所有基因型組/表型也無需調整治療方案：CYP2D6-氯氮平，CYP2D6-氟哌噻噸，CYP2D6-奧氮平，CYP2D6-喹硫平，CYP1A2-氯氮平和CYP1A2-奧氮平。
結論
DPWG指出，在抗精神病藥物治療前進行基因分型，可根據阿立哌唑、依匹哌唑、氟哌啶醇、匹莫齊特、利培酮和珠氯噻醇與CYP2D6的相互作用以及喹硫平與CYP3A4的相互作用等，進行個體化用藥方案的調整。
安智因精神神經系統(tǒng)個體化用藥基因檢測項目介紹
安智因推出了基于MassARRAY核酸質譜分析系統(tǒng)的精神神經系統(tǒng)個體化用藥基因檢測項目，檢測內容如下：
檢測內容：
適用人群：
1. 需要服用藥物說明書及臨床藥理學指南明確要求或強烈推薦進行基因檢測的相關藥物的人群。
2. 需要長期接受精神類藥物治療的患者。
3. 藥物療效不佳、反復發(fā)作、難治性精神疾病患者。
4. 使用藥物易發(fā)生不良反應的精神疾病患者。
臨床意義：
1. 評估個人的藥物療效和不良反應，選擇適合的藥物和劑量，提高治療療效和避免藥物不良反應；
2. 提供精準用藥方案，減少藥物治療的無效支出、降低治療總費用。
Hulshof EC, Deenen MJ, Nijenhuis M, et al. Dutch pharmacogenetics working group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction between UGT1A1 and irinotecan[J]. Eur J Hum Genet, 2023, 31(9):982-987.
CYP2C19基因型分布與氯吡格雷治療后復發(fā)心梗的相關性
