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“孤立性”房顫中心室心肌病基因功能喪失和拷貝數(shù)變異的富集情況
發(fā)布時間:2021-05-19 19:00:00來源:
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背景

房顫(Atrial fibrillation,AF)是一種復雜的遺傳病,遺傳機制目前仍不清楚。近年來,越來越多的研究表明心律失常可能繼發(fā)于潛在的心房心肌病??紤]到許多基因在心房和心室中均有表達,因此,推測與心室心肌病相關的基因也可能會引起心房心肌病,進而導致房顫的發(fā)生?;诖?,本研究旨在評估“孤立性”房顫中與心室心肌病相關基因中的功能喪失(LOF)和拷貝數(shù)變異(CNV)的富集情況。


方法


對255例早發(fā)“孤立性”房顫患者(在缺乏已知臨床危險因素的情況下60歲以前發(fā)生心律失常)進行全外顯子組測序。后續(xù)的分析僅限于主成分分析界定的195例歐洲血統(tǒng)患者,并集中在一組預先定義的43個與心室心肌病相關的基因。


結果


生物信息學分析顯示,在這195例患者中有6例攜帶LOF變異(3.1%),其中有3例發(fā)生在TTN基因上,剩下3例在NEXNSDHACRYAB基因上;而 503例對照中有4例(0.79%)攜帶雜合LOF變異,分別發(fā)生在SYNE1、MYBPC3、ABCC9MYH7基因上 [比值比:3.96;95%置信區(qū)間(CI):1.11-14.2;P = 0.033]。發(fā)生在AF隊列的LOF變異多為無義變異(4/6)和移碼變異(2/6),而對照組中則多為剪接變異(3/4)。此外,拷貝數(shù)變異分析發(fā)現(xiàn),在這195例患者中有2例無關AF患者TTN基因上攜帶一個新的8521個堿基的雜合缺失,該變異經(jīng)Sanger測序和斷點驗證證實,且在4958例對照組中未發(fā)現(xiàn)。通過家系級聯(lián)篩查顯示,該變異在這兩個家系中均存在與“孤立性”AF共分離的證據(jù)。


結論


“孤立性”房顫病例富含心肌病相關基因中的罕見LOF變異,主要由TTN基因以及一種新的TTN基因上的缺失變異導致,這進一步證明心房心肌病可能是房顫的遺傳亞型。研究結果還強調,在沒有明顯的心室心肌病的情況下,房顫可在這些變異的背景下發(fā)生。



創(chuàng)新點


?與健康對照組相比,“孤立性”房顫患者攜帶心肌病基因功能喪失(LOF)變異的幾率大約增加了4倍。


?在2名無關房顫患者中發(fā)現(xiàn)了TTN基因上存在一個新的8521個堿基的雜合性缺失變異,而在4958例對照組中未發(fā)現(xiàn)該變異,這表明心肌病基因上的拷貝數(shù)變異在房顫發(fā)病機制中具有潛在作用。


參考文獻

Lazarte J, et al, Enrichment of loss-of-function and copy number variants in ventricular cardiomyopathy genes in atrial fibrillation. Europace, 2021 Mar 3.


往期回顧:

TTN基因上的截短變異導致擴張型心肌病的臨床表型和預后》

《遺傳性心肌病基因檢測的臨床應用》

“醫(yī)體融合,預防卒中——2020年世界卒中日

《開啟心篇章“遺傳性心律失常”》

《精準醫(yī)學實例:家族成員發(fā)生心源性猝死后的遺傳評估》

《JACC:一項基于人群的遺傳性心臟病和心臟驟停復蘇患者的注冊研究》


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