研究背景
在臨床上，心肌病主要分為肥厚型心肌?。℉CM）、擴(kuò)張型心肌病（DCM）和致心律失常性右室心肌?。ˋRVC）。HCM和ARVC的致病基因分別編碼肌節(jié)和橋粒關(guān)鍵蛋白；而DCM可能由結(jié)構(gòu)、生理或代謝途徑紊亂所導(dǎo)致的，其候選基因有數(shù)百個(gè)，這對(duì)臨床基因檢測(cè)和DCM患者及其家屬的遺傳變異解釋提出了挑戰(zhàn)。
研究方法 臨床基因組資源（ClinGen）組織的國際專家小組對(duì)DCM中具有單基因作用的基因之間的關(guān)系進(jìn)行了系統(tǒng)的證據(jù)整理。從結(jié)構(gòu)化文獻(xiàn)檢索和基因疾病參考資源中鑒定出最初的267個(gè)基因，經(jīng)過篩選最終產(chǎn)生了51個(gè)基因（見圖1）。 圖1. DCM相關(guān)基因過濾流程 注：DCM表型被定義為收縮功能障礙，在排除了其他通常臨床上可檢測(cè)到的心肌病原因后，表現(xiàn)為左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）<50％并伴有左心室擴(kuò)大（LVE）。根據(jù)基因疾病臨床有效性標(biāo)準(zhǔn)操作程序第7版 （SOPv7） 對(duì)已發(fā)表的證據(jù)進(jìn)行評(píng)分。ClinGen臨床有效性分類包括“強(qiáng)”（12-18分），“中等”（7-11分），“有限”（1-6分）和“未知疾病關(guān)系”（0分可評(píng)分的遺傳證據(jù)） 。遺傳證據(jù)分最多12分，實(shí)驗(yàn)證據(jù)分最多6分，最高總分不超過18分。 結(jié)果 在篩選的51個(gè)基因中，有19個(gè)基因在單基因DCM中發(fā)揮著重要作用（見圖2、圖3）：（1）12個(gè)基因被歸類為明確或強(qiáng)的證據(jù)等級(jí)，包括11個(gè)明確的（21%）和1個(gè)證據(jù)強(qiáng)的（2%），分別為BAG3、DES、FLNC、LMNA、MYH7、PLN、RBM20、SCN5A、TNNC1、TNNT2、TTN和DSP，DSP是唯一得分大于12分，但仍被歸類為有力證據(jù)，而不是決定性證據(jù)的基因；（2）7個(gè)基因被歸類為中等證據(jù)等級(jí)（14%），分別為ACTC1、ACTN2、JPH2、NEXN、TNNI3、TPM1和VCL。值得注意的是，超過一半的基因（63%）被確定為證據(jù)有限（n=25，49%），有爭議（n=4，8%），沒有已知的疾病關(guān)系（n=2，4 %），或僅由動(dòng)物模型數(shù)據(jù)支持（n=1，2%）。 圖2. DCM基因的臨床有效性分級(jí) 圖3. DCM的遺傳結(jié)構(gòu) 對(duì)16個(gè)臨床基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了DCM相關(guān)基因的評(píng)估（見圖4），各實(shí)驗(yàn)室的panels中基因總數(shù)從37個(gè)到123個(gè)不等。50% （n=8）的實(shí)驗(yàn)室提供的panels中，包含≥75%的DCM主要致病基因。11個(gè)明確的致病基因中有8個(gè)（BAG3、DES、LMNA、MYH7、PLN、RBM20、SCN5A、TTN）出現(xiàn)在所有panels中，其中95%包含TNNC1和TNNT2，75%包含FLNC。除僅出現(xiàn)在25%的panels中的中等證據(jù)的JPH2 基因之外，被分為明確、強(qiáng)或中等的基因均出現(xiàn)在大多數(shù)panels中（75%-100%）。證據(jù)有限的基因ABCC9、LDB3、MYBPC3、MYH6和TCAP出現(xiàn)在所有評(píng)估的panels中，而CTF1、PLEKHM2、PSEN2、TNNI3K和OBSCN出現(xiàn)最少（12%-25%）。 圖4. 臨床上可用的DCM基因檢測(cè)panels中的基因分級(jí) 結(jié)論 綜上所述，51個(gè)基因中，12個(gè)被歸類為明確或強(qiáng)的證據(jù)，7個(gè)被歸類為中等證據(jù)。這19個(gè)基因?yàn)榕R床治療提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。一些被歸類為DCM明確的致病基因，也被歸類為其他心肌病或心律失常的明確致病基因，強(qiáng)調(diào)了DCM獨(dú)特而多樣的遺傳結(jié)構(gòu)。盡管如此，目前DCM基因檢測(cè)的敏感性僅為20-35%，強(qiáng)調(diào)需要繼續(xù)努力更全面地了解DCM的遺傳基礎(chǔ)，無論是來自已知候選基因還是尚不明確的基因，或者從遺傳機(jī)制有待更全面地描述。 參考文獻(xiàn) Elizabeth Jordan, Laiken Peterson, et al. Evidence-Based Assessment of Genes in DilatedCardiomyopathy. Circulation. 2021 May 5. 關(guān)于心臟病的更多介紹，詳見： 《TTN基因上的截短變異導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病的臨床表型和預(yù)后》 《“孤立性”房顫中心室心肌病基因功能喪失和拷貝數(shù)變異的富集情況》 《肥厚型心肌病中表型增強(qiáng)型MYH7特異性變異分類框架在基因檢測(cè)中的臨床應(yīng)用》 《PLD1雙等位基因功能缺失變異導(dǎo)致先天性右側(cè)心臟瓣膜缺損和新生兒心肌病》 《基因編輯小鼠模型的功能分析，了解TTN基因錯(cuò)義變異的致病機(jī)制》 《Nature子刊最新研究——常見的遺傳變異和可改變的危險(xiǎn)因素是肥厚型心肌病易感性和表達(dá)性的基礎(chǔ)》
